Akuten myeloischen Leukämie (AML): Rückfall- und Sterberisiko https://www.kks-netzwerk.de

Medizin am Abend Berlin -MaAB-Fazit: Neue effektive Behandlungsform bei akuter Leukämie

Über zehn Jahre lang erforschte das Team um Prof. Dr. Andreas Burchert vom Fachbereich Medizin der Philipps-Universität Marburg, wie man die Behandlung einer speziellen Form der akuten myeloischen Leukämie (AML) verbessern kann – zunächst im Labor, danach in einer klinischen Studie. 

Die vielversprechenden Ergebnisse dieser Arbeiten wurden nun in der aktuellen Ausgabe des renommierten Journal of Clinical Oncology veröffentlicht. 

Sie könnten die Therapiepraxis für eine spezielle Hochrisiko-AML-Patientengruppe grundlegend verändern: 

Das Rückfall- und Sterberisiko sank bei diesen Personen um 75 Prozent, wenn sie mit dem Wirkstoff Sorafenib behandelt wurden. 

 
 Prof. Dr. Andreas Burchert, Leiter der Studie SORMAIN. Andreas Neubauer
 

• Leukämien werden anhand des Krankheitsverlaufs (akut oder chronisch), Gewebetyp (myeloisch oder lymphatisch) und den zugrundeliegenden genetischen Veränderungen eingeteilt. 

Die AML ist die häufigste akut verlaufende Leukämieform in Deutschland. „In unserer Studie haben wir uns einer Hochrisiko-AML gewidmet, die durch eine Mutation im FLT3-Gen, der sogenannten FLT3-ITD Mutation, charakterisiert ist und die bei etwa 25 Prozent aller AML-Patienten auftritt“, sagt Prof. Dr. Andreas Burchert, Leiter der Studie SORMAIN, die im Oktober 2010 in die Phase 2 startete.

• „Die Prognose der FLT3-ITD-positiven AML ist besonders schlecht, weil Patienten mit dieser Mutation trotz intensiver Chemotherapie und Stammzellentransplantation in mehr als 50 Prozent einen Rückfall erleiden, der meistens nicht mehr effektiv therapiebar ist“, sagt Burchert.

Hoffnungsträger ist das Medikament Sorafenib – eine Substanz, die eigentlich für die Therapie von Nieren- und Leberzellkarzinomen zugelassen ist. „Mit Blick auf die Ergebnisse der Studie sollte die Behandlung mit Sorafenib in der entsprechenden AML-Patientengruppe zukünftig auch zum Standard in der AML-Therapie gehören“, sagt Burchert.

•  „Denn wir konnten in der Placebo-kontrollierten SORMAIN-Studie zeigen, dass AML-Patienten mit FLT3-ITD Mutation bei Einnahme von Sorafenib ein um etwa 75 Prozent geringeres Risiko hatten, nach der Stammzellentransplantation einen Rückfall zu erleiden und an der AML zu sterben“, sagt Burchert. 

Die statistische Auswertung der Daten erfolgte in Kooperation mit den Partnern Prof. Dr. Konstantin Strauch vom Institute of Genetic Epidemiology der Ludwig-Maximilians-Universität München und Dr. Markus Brugger vom Institut für Medizinische Biometrie, Epidemiologie und Informatik der Universitätsmedizin Mainz.

Insgesamt nahmen 83 Erwachsene aus Deutschland und Österreich an der doppelblinden, placebokontrollierten und randomisierten Studie teil, 33 davon am Marburger Carreras Leukämie Centrum (CLC) am Universitätsklinikum Marburg.

Wichtige Kriterien für die Aufnahme in die Studie waren das Vorliegen einer FLT3-ITD-positiven AML-Erkrankung, die sich nach allogener Stammzelltransplantation gut zurückgebildet haben musste und die nicht länger als 100 Tage zurückliegen durfte. 

Die Studienteilnehmer erhielten nach der Transplantation über 24 Monate eine Erhaltungstherapie mit dem Medikament Sorafenib oder einem Placebo und wurden anschließend im Schnitt weitere drei Jahre nachbeobachtet.  

„Nach diesem langen Studienverlauf können wir ganz klar sagen, dass Sorafenib die Überlebenschancen von AML-Patienten mit FLT3-ITD Mutation deutlich steigert“, sagt Burchert.



Bei der AML gerät das blutbildende System außer Kontrolle: Betroffene Zellen wie hier, sogenannte myeloische Blasten, vermehren sich ungebremst und behindern die Bildung gesunder Blutkörperchen. Andreas Burchert


Parallel zur Studie zeigen Arbeiten im Forschungslabor von Burchert, dass die lebensrettenden Effekte von Sorafenib, wenigstens zum Teil, auf einer besonderen Aktivierung des transplantierten Immunsystem beruhen könnten.

„Diese Daten sind sehr faszinierend, denn möglicherweise könnten somit auch AML-Patienten ohne FLT3-ITD Mutation von einer Sorafenib Erhaltungstherapie nach Stammzelltransplantation profitieren“, ergänzt Burchert. 

Dies klinisch zu untersuchen soll Gegenstand einer geplanten Folgestudie sein.

 „Nach erfolgreicher Beantragung werden wir diese in enger Zusammenarbeit mit Frau Schade-Brittinger vom Koordinierungszentrum für Klinische Studien (KKS) durchführen, wie bereits zuvor bei SORMAIN“, so Burchert.

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Originalpublikation:

Andreas Burchert et al.: Sorafenib Maintenance After Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation for Acute Myeloid Leukemia With FLT3–Internal Tandem Duplication Mutation (SORMAIN), Journal of Clinical Oncology 2020, DOI: 10.1200/JCO.19.03345. https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.19.03345

 

GenderMedizin: Stammzelltransplantation und Leukämie, speziell bei Schwangeren

Medizin am Abend Fazit: Spenderzellen im Kampf gegen Leukämie

Nach einer Stammzelltransplantation können mitübertragene Abwehrzellen des Spenders Leukämiezellen des Empfängers angreifen und vernichten. Wie sie das tun, haben Wissenschaftler des Würzburger Universitätsklinikums untersucht. Ihr Interesse galt dabei vor allem schwangeren Frauen. 

Meine Haut: http://www.praxisvita.de/was-weiss-meine-haut-ueber-meinen-koerper
 
Das Immunsystem des Menschen ist prinzipiell in der Lage, Leukämiezellen zu erkennen und zu vernichten. Als Erkennungssignal für die Immunzellen dienen dabei spezielle Strukturen auf der Oberfläche der Leukämiezellen – zum Beispiel sogenannte tumorassoziierte Antigene (TAAs). Doch nicht jeder Mensch verfügt über diese Immunantwort. Warum das so ist, hat ein interdisziplinäres Team des Universitätsklinikums unter der Federführung von Professor Stephan Mielke, Geschäftsführender Oberarzt der Medizinischen Klinik und Poliklinik II und Direktor des Stammzelltransplantationsprogramms für Erwachsene, und Professor Christoph Otto, Leiter der Experimentellen Chirurgie an der Chirurgischen Klinik I, untersucht. Ihr Verdacht:

Die Fähigkeit zur Immunantwort könnte sich unter anderem während der Schwangerschaft ausbilden. In der renommierten Fachzeitschrift Blood haben sie vor kurzem ihre Ergebnisse veröffentlicht.

Der Transplantat-gegen-Leukämie-Effekt

„Wir wissen bereits seit Langem, dass bei der Übertragung von Blutstammzellen von einem Menschen auf einen anderen nicht nur Stammzellen, sondern auch Abwehrzellen des Spenders mittransplantiert werden“, erklärt Stephan Mielke. Diese Zellen sind bisweilen in der Lage, sich im Körper des Patienten gegen verbliebene bösartige Zellen zu richten und diese zu zerstören. „Transplantat-gegen-Leukämie-Effekt“ heißt dieser Vorgang in der Fachsprache. Die Hintergründe dieses Effektes sind jedoch noch nicht gänzlich erforscht. „Wir haben untersucht, inwieweit die Schwangerschaft einen möglichen Ursprung dieser Immunantworten darstellt“, erklärt Mielke. Ausgangspunkt dieser Idee war die Beobachtung, dass bestimmte TAAs sowohl auf der Oberfläche von Leukämiezellen als auch von Zellen der Plazenta ausgebildet werden.

Studie mit 158 Teilnehmern

Für ihre Studie haben die Wissenschaftler zwei Hauptgruppen von Probanden gebildet. Die erste Gruppe bestand aus Frauen, die noch nie eine Geburt hatten, Frauen mit mindestens einem Kind und Männern. Insgesamt 114 Teilnehmer waren es dort. In die zweite Gruppe nahmen die Forscher 44 erstmalig schwangere Frauen auf. Allen Teilnehmern wurde eine geringe Menge Blut abgenommen – den schwangeren Frauen allerdings an bis zu vier Zeitpunkten während und nach ihrer Schwangerschaft. Anschließend isolierten die Forscher bestimmte Abwehrzellen – die T-Lymphozyten – aus den gewonnenen Blutproben und untersuchten diese auf ihre Fähigkeit, vier bekannte TAAs zu erkennen und anzugreifen.

Die Ergebnisse: Männer zeigen stärkere Reaktion

Das Ergebnis: „In der ersten Gruppe konnten wir Immunantworten gegen alle vier TAAs nachweisen. Interessanterweise wiesen dabei Männer teilweise signifikant stärkere Immunantworten auf als Frauen“, erklärt Mathias Lutz, Arzt und als medizinischer Doktorand von Mielke an dem Projekt beteiligt. Keine Unterschiede zeigten sich hingegen zwischen Frauen ohne beziehungsweise mit Kindern. Differenzierter fielen die Ergebnisse in der Gruppe der Schwangeren aus: In den Blutproben, die während des zweiten Drittels der Schwangerschaft entnommen worden waren, war die Immunantwort gegen die untersuchten TAAs deutlich erhöht. Danach ging sie ebenso deutlich zurück und unterschied sich nach dem Abstillen nicht mehr von den Werten von Frauen ohne Kinder.

Die Interpretation der Ergebnisse

Geht es um die Interpretation dieser Ergebnisse, ist ein Befund also klar: „Bei einem Teil von gesunden Spendern sind positive Immunantworten gegen die untersuchten TAAs nachweisbar“, sagt Mathias Lutz. Allerdings fallen die Immunantworten bei Männern höher aus, verglichen mit denen von Frauen. „Das hängt vermutlich damit zusammen, dass diese TAAs bei Männern auch in den Hoden ausgebildet werden. So muss sich das männliche Immunsystem immer wieder mit ihnen auseinandersetzen“, erklärt Stephan Mielke.

Ähnlich dürfte es sich bei den Schwangeren verhalten: Für den Anstieg der Werte verantwortlich ist die Plazenta, die ebenfalls TAAs bildet und damit das Immunsystem zu einer Antwort anregt. Dass die Werte nach der Geburt wieder zurückgehen, sodass nach dem Abstillen kaum mehr Immunantworten nachweisbar sind, liegt nach Ansicht der Wissenschaftler wahrscheinlich daran, dass die Plazenta dann nicht mehr vorhanden ist – neben weiteren Effekten, die der Tatsache geschuldet sind, dass das Immunsystem von Frauen während einer Schwangerschaft teilweise „gedrosselt“ wird.

Ansatz für bessere Auswahl der Spender

„Die Erkenntnisse dieser Studie könnten dazu beitragen, die Stammzelltherapie weiter zu optimieren und dadurch eine bessere Kontrolle der bösartigen Grunderkrankung zu erreichen“, hofft Mielke. Denkbar sei es beispielsweise, die gegen TAAs gerichteten Immunantworten zu verstärken. Entweder mit einer Art Impfung oder durch steuernde Eingriffe in das System, das eine effektive Immunantwort unterdrückt. Ob allerdings die in dieser Studie bei gesunden Spendern gezeigte Immunantwort gegen TAAs die Heilungschancen von den Empfängern einer Stammzelltherapie verbessert, sei noch ungeklärt und müsse in weiteren Studien untersucht werden.

Das Projekt wurde vom Interdisziplinären Zentrum für Klinische Forschung (IZKF) der Universität Würzburg gefördert. Daneben erhielt Mathias Lutz ein Stipendium von „Hilfe im Kampf gegen Krebs“, Andrea Worschech vom „Deutschen Akademischen Austausch Dienst“.

„Boost and loss of immune responses against tumor-associated antigens in the course of pregnancy as a model for allogeneic immunotherapy.” Mathias Lutz, Andrea Worschech, Miriam Alb, Sabine Gahn, Laura Bernhard, Michael Schwab, Stefanie Obermeier, Hermann Einsele, Ulrike Kämmerer, Peter Heuschmann, Erdwine Klinker, Christoph Otto, Stephan Mielke (2015): Blood. 125(2):261-72. doi: 10.1182/blood-2014-09-601302.

Medizin am Abend DirektKontakt

Prof. Dr. Stephan Mielke, T: (0931) 201-40141, Mielke_S@ukw.de
Gunnar Bartsch Julius-Maximilians-Universität Würzburg

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Weitere Informationen:

http://www.medizin2.ukw.de/forschungsgruppen/ag-stephan-mielke.html
Zur Homepage von Stephan Mielke