Stoffwechselnetzwerk Deiner Muskel: Die innere Uhr des Schichtdienstes

Medizin am Abend Berin Fazit: Woher Muskeln wissen, wie spät es ist

Wie bereiten sich Muskelzellen auf einen anstrengenden Arbeitstag vor? 

Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler des Helmholtz Zentrums München und der Ludwig-Maximilians-Universität München (LMU), Mitglieder im Deutschen Zentrum für Diabetesforschung (DZD), haben diese Frage untersucht und die Ergebnisse in ‚PLOS Biology‘ publiziert. 

Die Arbeit deckt ein ganzes Stoffwechselnetzwerk auf, das wider Erwarten nicht durch das Gehirn, sondern über die ‚innere Uhr‘ der Muskelzellen gesteuert wird. 


Die ‚innere Uhr‘ von Muskelzellen (hier eine Muskelfaser im Querschnitt) steuert ein ganzes Stoffwechselnetzwerk. © Helmholtz Zentrum München
 
Quasi alle Zellen des menschlichen Körpers besitzen eine eigene innere Uhr. Sie steuert sämtliche Vorgänge, die nicht gleichzeitig stattfinden oder nicht mit immer gleicher Intensität ablaufen sollen.

„Das betrifft beispielsweise die Verwertung von Nährstoffen wie Fett und Proteinen“, erklärt Prof. Dr. Henriette Uhlenhaut. Sie ist Gruppenleiterin am Institut für Diabetes und Adipositas des Helmholtz Zentrums München (IDO) sowie am Genzentrum der LMU.

• „Gerät die innere Uhr des Körpers aber aus dem Takt, so kann das schwere Folgen für den Stoffwechsel haben. 
• So ist beispielsweise bekannt, dass Menschen, die viel im Schichtdienst arbeiten, besonders anfällig für Stoffwechselkrankheiten wie Diabetes sind.“

In der aktuellen Arbeit konzentrierte sich das Team um Uhlenhaut nun erstmals auf den 24-Stunden-Stoffwechsel-Rhythmus der Muskeln. „

Wir hatten speziell zwei Proteine im Blick, die als sogenannte Master Regulatoren der inneren Uhr fungieren“, sagt Dr. Kenneth Dyar, Wissenschaftler am IDO und Erstautor der aktuellen Studie. „Diese beiden Moleküle binden an die DNA und stoßen alle nachfolgenden Prozesse an.“ In Muskelzellen von Mäusen konnten die Wissenschaftler die Aktivität dieser beiden Proteine im Tagesverlauf sehr genau ermitteln. „Dabei haben wir angefangen bei der Bindung an das Erbgut über die zu- oder abnehmende Genaktivität bis hin zu den entsprechenden Gen- und Stoffwechselprodukten alles gemessen“, erklärt Kenneth Dyar den umfassenden Ansatz. Aufbauend auf früheren Studien untersuchten die Wissenschaftler den Auf- und Abbau von Fetten und Proteinen – ein Ansatz der auch für Sportler interessant sein dürfte.

Stoffwechselnetzwerk aufgedeckt

In Zusammenarbeit mit italienischen und österreichischen Kollegen (vom Venezianischen Institut für Molekulare Medizin sowie den Universitäten von Padua, Triest und Graz) arbeiteten die Wissenschaftler bestimmte Vorgänge heraus, die nachts von den Regulatoren der inneren Uhr angeschaltet werden:

„Darunter fällt beispielsweise das Speichern von Fett, der Zuckerstoffwechsel oder die Sensitivität gegenüber dem Hormon Insulin“, erklärt Henriette Uhlenhaut.

• Gleichzeitig würden gegenläufige Prozesse wie die Fettsäureoxidation oder der Proteinabbau heruntergefahren, so die Autoren. 

• Diese Muster seien vor allem in den Stunden vor dem Aufwachen besonders ausgeprägt und bereiten die Muskeln auf den kommenden Tag vor.

Im letzten Schritt untersuchten die Wissenschaftler Eingriffsmöglichkeiten in diese Vorgänge.

Dazu beobachteten sie Mäuse, bei denen einer der Master Regulatoren fehlte.

Ohne ihre innere Uhr bildeten die Tiere deutlich weniger Fettmasse und die Produktion von Muskelproteinen wurde erhöht.

„Zusammengenommen deckt unsere Arbeit auf mehreren Ebenen ein ganzes Stoffwechselnetzwerk auf“, erklärt Studienleiterin Uhlenhaut.

„Biologisch spannend dabei ist auch, dass der Taktgeber dafür nicht wie zu vermuten zentral im Gehirn sitzt, sondern die innere Uhr der Muskelzellen selbst ist.“ 

Langfristig wollen die Autoren die Mechanismen auch im Menschen untersuchen und eine Möglichkeit finden, darin einzugreifen.

So wäre es demnach denkbar, eine Insulinresistenz bei Typ-2-Diabetes zu bekämpfen, oder die Energieverbrennung anzukurbeln, um krankhaftes Übergewicht zu reduzieren.

Weitere Informationen

Hintergrund:
Konkret verglichen die Autoren die genomweite Bindung der beiden Transkriptionsfaktoren BMAL1 und REV-ERBα. Die Autoren Michaël Hubert und Katrin Fischer sind Teilnehmer am Doktoranden-Ausbildungsprogramms Helmholtz Graduate School Environmental Health, kurz HELENA.

Das Helmholtz Zentrum München verfolgt als Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt das Ziel, personalisierte Medizin für die Diagnose, Therapie und Prävention weit verbreiteter Volkskrankheiten wie Diabetes mellitus, Allergien und Lungenerkrankungen zu entwickeln. Dafür untersucht es das Zusammenwirken von Genetik, Umweltfaktoren und Lebensstil. Der Hauptsitz des Zentrums liegt in Neuherberg im Norden Münchens. Das Helmholtz Zentrum München beschäftigt rund 2.300 Mitarbeiter und ist Mitglied der Helmholtz-Gemeinschaft, der 18 naturwissenschaftlich-technische und medizinisch-biologische Forschungszentren mit rund 37.000 Beschäftigten angehören. http://www.helmholtz-muenchen.de

Das Institut für Diabetes und Adipositas (IDO) erforscht die Erkrankungsmechanismen des Metabolischen Syndroms mit systembiologischen und translationalen Ansätzen. Mittels zellulärer Systeme, genetisch modifizierter Mausmodelle und klinischer Interventionsstudien sollen neue Signalwege und Zielstrukturen entdeckt werden. Ziel ist die interdisziplinäre Entwicklung innovativer Therapieansätze zur personalisierten Prävention und Behandlung von Adipositas, Diabetes und deren Begleiterkrankungen. Das IDO ist Teil des Helmholtz Diabetes Center (HDC). http://www.helmholtz-muenchen.de/ido

Das Deutsche Zentrum für Diabetesforschung e.V. ist eines der sechs Deutschen Zentren der Gesundheitsforschung. Es bündelt Experten auf dem Gebiet der Diabetesforschung und verzahnt Grundlagenforschung, Epidemiologie und klinische Anwendung. Ziel des DZD ist es, über einen neuartigen, integrativen Forschungsansatz einen wesentlichen Beitrag zur erfolgreichen, maßgeschneiderten Prävention, Diagnose und Therapie des Diabetes mellitus zu leisten. Mitglieder des Verbunds sind das Helmholtz Zentrum München – Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt, das Deutsche Diabetes-Zentrum DDZ in Düsseldorf, das Deutsche Institut für Ernährungsforschung DIfE in Potsdam-Rehbrücke, das Institut für Diabetesforschung und Metabolische Erkrankungen des Helmholtz Zentrum München an der Eberhard-Karls-Universität Tübingen und das Paul-Langerhans-Institut Dresden des Helmholtz Zentrum München am Universitätsklinikum Carl Gustav Carus der TU Dresden, assoziierte Partner an den Universitäten in Heidelberg, Köln, Leipzig, Lübeck und München sowie weitere Projektpartner. http://www.dzd-ev.de

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Originalpublikation:

Dyar, K. et al. (2018): Transcriptional programming of lipid and amino acid metabolism by the skeletal muscle circadian clock. PLOS Biology, DOI: 10.1371/journal.pbio.2005886

CAVE Rettungsstelle: Virale Herzmuskelentzündung - Labor: Differentialblutbild-Erhebung

Medizin am Abend Berlin Fazit: Hemmstoff des Proteinabbaus bremst schweren Verlauf von Herzmuskelentzündungen aus

Wie schwer eine virale Herzmuskelentzündung verläuft, hängt eng mit der Immunantwort der betroffenen Person zusammen. 

Ein Hemmstoff des Immunoproteasoms, eines Proteinabbaukomplexes in Immunzellen, reduziert das Ausmaß der Entzündung und damit auch die Schäden am Herz während einer Herzmuskelentzündung. 

Diesen neuen Behandlungsansatz haben Wissenschaftler des Deutschen Zentrums für Herz-Kreislauf-Forschung (DZHK) und der Charité – Universitätsmedizin Berlin jetzt entdeckt, wie in der Fachzeitschrift EMBO Molecular Medicine* veröffentlicht ist. 
 
Virusinfektionen des Herzmuskels können insbesondere bei Kindern und jungen Erwachsenen eine verheerende Reaktion des Immunsystems auslösen, die zu einer starken Entzündung mit anschließender Herzschwäche oder sogar plötzlichem Herztod führen kann.

• Die Aktivierung der Immunantwort dient einerseits dazu, die Viruserkrankung einzudämmen, löst aber auf der anderen Seite auch krankhafte Reaktionen am Herzmuskel aus. 

Daher versuchen die Forscher, neue Angriffspunkte zu identifizieren, um die Immunantwort abzuschwächen und gleichzeitig eine sichere Kontrolle des Virus zu ermöglichen.

• Denn hauptsächlich scheint der Verlauf der Erkrankung vom Wechselspiel zwischen den virusvermittelten Zellschäden und der individuellen Reaktion des körpereigenen Abwehrsystems abzuhängen. 

So verlaufen virale Herzmuskelentzündungen bei den meisten Menschen fast symptomlos.

Stabile Herzfunktion
DZHK-Wissenschaftlerin Professor Dr. Antje Beling vom Institut für Biochemie an der Charité – Universitätsmedizin Berlin hat mit ihrem Team einen Hemmstoff des Immunoproteasoms, ONX 0914, mit dem Ziel eingesetzt, schwere Verläufe einer viralen Herzmuskelentzündung abzumildern. 

Das Immunoproteasom ist ein Proteasekomplex mit verschiedenen Enzymaktivitäten, der vor allem in menschlichen Zellen des Abwehrsystems vorkommt und dort Proteine abbaut. 

In einem Tiermodell, das sehr empfänglich für schwer verlaufende virale Herzmuskelentzündungen angelegt war, konnte dieser Hemmstoff die zerstörerische Entzündungsreaktion eindämmen.

Es wurden Mäuse mit dem CoxsackievirusB3 infiziert, das auch menschliche Herzmuskelzellen befällt, und mit Beginn der Infektion mit dem Inhibitor ONX 0914 behandelt. Obwohl die Anzahl der Viren durch den Inhibitor nur minimal sank, war weniger Herzgewebe geschädigt und die Herzfunktion blieb stabil. 

•  „Mit dem Inhibitor treten keine starken Entzündungen auf, die die Füllung des Herzmuskels beeinträchtigen und das Herzmuskelgewebe schädigen. Deshalb kann das Herz auch unvermindert pumpen“, erläutert Beling.

Inhibitor bremst Botenstoffe aus
Monozyten und Makrophagen sind die Immunzellen, die während einer Virusinfektion wesentlich zu den Schäden am Herzmuskel beitragen. Deshalb untersuchten die Berliner Forscher, wie diese Zellen bei infizierten Tieren auf die Gabe des Inhibitors reagierten. Sie beobachteten, dass ONX 0914 zwar zu einer verstärkten Mobilisierung von Monozyten aus dem Knochenmark führte. Aber diese Zellen produzierten während der Infektion wesentlich weniger entzündungsfördernde Botenstoffe. 

Insbesondere durch die geringe Produktion von Monozyten-anlockenden Molekülen im Herzmuskel konnte sich auch keine starke, gewebeschädigende Entzündung entwickeln. „Die Unterdrückung der Produktion von entzündungsfördernden Botenstoffen ist der Haupteffekt des Inhibitors ONX 0914, der zu einem besseren Verlauf der Herzmuskelentzündung führt“, sagt Beling.

• Auch die Wirkung von ONX 0914 auf andere Zellen des Immunsystems, wie die Lymphozyten und die Neutrophilen, wurde analysiert. 

• Während einer Virusinfektion konnten die Wissenschaftler bei unbehandelten Mäusen beobachten, dass die Anzahl der Lymphozyten im Körper stark zurückging, was durch die Behandlung mit ONX 0914 komplett verhindert wurde. 

Ebenso fanden sie nach Gabe des Hemmstoffs mehr gegen das Virus gerichtete Antikörper, was darauf hindeutet, dass die Antikörperantwort des Immunsystems intakt blieb bzw. durch ONX 0914 sogar noch verbessert wurde. Neutrophile Abwehrzellen reagierten zwar deutlich auf die Behandlung mit ONX 0914, das beeinflusste jedoch nicht den Krankheitsverlauf.

Großes therapeutisches Potenzial
Momentan arbeiten die Forscher daran, auf molekularer Ebene zu entschlüsseln, wie die Hemmung des Immunoproteasoms die Produktion der entzündungsfördernden Botenstoffe drosselt. 

Sie konnten bereits herausfinden, dass ein bestimmter Signalweg in Zellen, der sogenannte MAP-Kinase-Weg, an der Übermittlung der Wirkung beteiligt ist. 

Außerdem überprüfen Beling und ihre Kollegen in einem anderen Modell zur Herzmuskelentzündung, ob ONX 0914 dort die gleiche schützende Wirkung entfalten kann. 

„Der Wirkstoff birgt eine großes Potenzial, nicht nur für die Herzmuskelentzündung, sondern auch für andere Krankheitsbilder, die maßgeblich durch eine überschießende Immunantwort entstehen“, so Beling. 

• Ein Analog des Hemmstoffs ONX 0914 wird schon in klinischen Studien Phase I/II bei Patienten mit entzündlichen Autoimmunerkrankungen getestet.

Originalarbeit:
*Althof, N., Goetzke, C. C., Kespohl, M., Voss, K., Heuser, A., Pinkert, S., Kaya, Z., Klingel, K. & Beling, A. The Immunoproteasome-Specific Inhibitor Onx 0914 Reverses Susceptibility to Acute Viral Myocarditis. EMBO molecular medicine, (2018).
DOI 10.15252/emmm.201708089

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