Medizin am Abend Berlin Fazit: Durchbruch in der Diabetesforschung: Pankreaszellen produzieren Insulin durch Malariamedikament
Artemisinine, eine zugelassene Wirkstoffgruppe gegen Malaria,
wandelt Glukagon-produzierende Alpha-Zellen der Bauchspeicheldrüse
(Pankreas) in insulinproduzierende Zellen um – genau die Zellen, die bei
Typ-1-Diabetes geschädigt sind.
Das haben Forscher des CeMM
Forschungszentrum für Molekulare Medizin der Österreichischen Akademie
der Wissenschaften im Rahmen einer internationalen Zusammenarbeit mit
modernsten Einzelzell-Analysen herausgefunden. Ihre bahnbrechenden
Ergebnisse werden in Cell publiziert und liefern eine vielversprechende
Grundlage für neue Therapien gegen Typ-1 Diabetes.
Menschliche Langerhans Inseln, mit 10 mM Artemisinin behandelt und
immunofluoreszent gefärbt: Zellkern (blau), ARX (weiß), Glukagon (rot)
und C-Peptid (grün) Cell Press
Seit einigen Jahren hatten sich Forscher an
diesem Kunstgriff versucht, der eine simple und elegante Heilung des
Typ-1 Diabetes versprach:
Die vom eigenen Körper der Patienten
zerstörten
Beta-Zellen -
verantwortlich für die Insulinproduktion -
sollten durch neue, künstlich hergestellte Zellen ersetzt werden.
Verschiedenste Ansätze wurden verfolgt, um Stamm- oder Körperzellen in
die begehrten Beta-Zellen umzuwandeln.
Dabei wurden zwar grundsätzliche
Mechanismen aufgeklärt, die für die Entwicklung von Beta-Zellen
entscheidend sind – doch ein Wirkstoff, der diesen zellulären
Verwandlungstrick auslöst, fehlte bisher.
Dem Team unter der Leitung von Stefan Kubicek, Forschungsgruppenleiter
am CeMM, gelang mit der in Cell erscheinenden Studie (DOI:
10.1016/j.cell.2016.11.010) der große Wurf: Durch ein
vollautomatisiertes Testverfahren, das die Effekte repräsentativer,
zugelassener Wirkstoffe an Alpha-Zellkulturen untersucht, offenbarte
sich die
Gruppe der Artemisinine als Volltreffer.
- „Eigentlich werden
Artemisinine gegen Malaria verschrieben“, erklärt Stefan Kubicek. „Wir
konnten mit unserer Arbeit zeigen, dass diese Substanzen auch das
genetische Programm von Alpha-Zellen, die Glukagon-produzierenden
Gegenspieler der Beta-Zellen in der Bauchspeicheldrüse, verändern.“
Alpha- und Beta-Zellen bilden, gemeinsam mit zumindest drei weiteren
hochspezialisierten Zelltypen, die sogenannten Langerhans-Inseln der
Bauchspeicheldrüse, die Steuerzentralen für den Blutzuckerspiegel.
- Der Blutzuckerspiegel: Insulin aus Beta-Zellen senkt ihn, Glukagon aus Alpha-Zellen lässt ihn
wieder ansteigen.
Doch die Zellen sind flexibel: In vorangegangenen
Studien mit Modellorganismen wurde gezeigt, dass bei einem
extremen
Verlust von Beta-Zellen eine Umwandlung der Alpha-Zellen stattfinden
kann,
die den Schaden ausgleicht. Man fand heraus, dass der genetische
Hauptschalter Arx dabei eine zentrale Rolle spielt.
„Arx reguliert viele Gene, die für die Funktion einer Alpha-Zelle
entscheidend sind“ so Stefan Kubicek. „In vorhergehenden Arbeiten konnte
unser Kollaborationspartner Patrick Collombat von der Université Côte
d´Azur in Nizza zeigen,
dass das Ausschalten von Arx mit genetischen
Methoden zur Umwandlung von Alpha- in Beta-Zellen führt.“ Bisher hatte
man den Prozess jedoch nur im lebenden Modelorganismus beobachtet –
niemand wusste, ob für solche Umwandlungen zusätzliche Faktoren aus dem
unmittelbaren Umfeld der Zelle oder gar von fernen Organen nötig sind.
Um diese Faktoren auszuschließen, nutzte Kubiceks Team gemeinsam mit der
Gruppe von Jacob Hecksher Sorensen von Nordisk spezielle Alpha- und
Beta-Zelllinien, die isoliert betrachtet werden konnten. Auch ohne den
Einfluss des restlichen Körpers konnte die Umwandlung der Zelltypen
beobachtet werden.
An diesen Zelllinien konnte die Forschungsgruppe nun ihre
Wirkstoffsammlung ausprobieren – so stießen sie auf die Artemisinine. In
Zusammenarbeit mit den Forschungsgruppen von Christoph Bock und Giulio
Superti-Furga am CeMM und Tibor Harkany an der Medizinischen Universität
Wien gelang es ihnen, den exakten molekularen Mechanismus aufzuklären,
mit dem Artemisinine die Alpha-Zellen umgestalten:
Sie binden an ein
Protein (Gephyrin), das GABA-Rezeptoren, zentrale Schaltstellen der
zellulären Signalwege, aktiviert. In weiterer Folge verändern sich
unzählige biochemische Prozesse in der Zelle, die schließlich zur
Insulinproduktion führen.
Eine Arbeit von Patrick Collombat in derselben
Ausgabe von Cell zeigt, dass im Mausmodell die Injektion von GABA zur
Umwandlung von Alpha- zu Beta-Zellen auslöst, und deutet damit auf
denselben Wirkmechanismus der beiden Substanzen hin.
Die Wirkung der Malaria-Medikamente konnten die Forscher nicht nur in
der Zellkultur nachweisen:
In Zusammenarbeit mit anderen
Forschungsgruppen (Martin Distel, CCRI Wien; Dirk Meyer,
Leopold-Franzens-Universität Innsbruck; Patrick Collombat, Physiogenex)
wurde diabetischen Fischen, Ratten und Mäusen der Wirkstoff verabreicht,
und tatsächlich erhöhte sich ihre Beta-Zellmasse, ihr Blutzuckerspiegel
normalisierte sich. Da sich die molekularen Bindungspartner von
Artemisininen sowohl in Fischen, Ratten und Mäusen als auch im Menschen
stark ähneln, ist die Wahrscheinlichkeit groß, dass auch hier ein
ähnlicher Effekt eintritt, hofft Stefan Kubicek: „Natürlich muss man die
Auswirkungen einer langfristigen Artemisinin-Verabreichung am Menschen
noch gründlich und ausgiebig testen.
Insbesondere ist bisher unbekannt,
ob sich die Alpha-Zellen auch beim Menschen ständig regenerieren können.
Außerdem müssen Wege gefunden werden, die neuen Beta-Zellen vor der
Zerstörung durch das Immunsystem zu schützen.
Doch wir sind sehr
zuversichtlich, mit den Artemisininen und deren Wirkmechanismen die
Grundlagen für eine neue Form der Therapie gegen Typ-1 Diabetes gefunden
zu haben.“

----------------------------------------------------------------------------------
Graphische Darstellung der Wirkungsweise von Artemisininen in Alpha-Zellen Cell Press
Die Studie “Artemisinins Target GABAA Receptor Signaling and Impair α
Cell Identity” erscheint am 1. Dezember 2016 in der Zeitschrift Cell;
DOI:10.1016/j.cell.2016.11.010.
Autoren: Jin Li, Tamara Casteels, Thomas Frogne, Camilla Ingvorsen,
Christian Honoré, Monica Courtney, Kilian V.M. Huber, Nicole Schmitner,
Robin A. Kimmel, Roman A. Romanov, Caterina Sturtzel, Charles-Hugues
Lardeau, Johanna Klughammer, Matthias Farlik, Sara Sdelci, Andhira
Vieira, Fabio Avolio, Francois Briand, Igor Baburin, Peter Májek,
Florian M. Pauler, Thomas Penz, Alexey Stukalov, Manuela Gridling, Katja
Parapatics, Charlotte Barbieux, Ekaterine Berishvili, Andreas Spittler,
Jacques Colinge, Keiryn L. Bennett, Steffen Hering, Thierry Sulpice,
Christoph Bock, Martin Distel, Tibor Harkany, Dirk Meyer, Giulio
Superti-Furga, Patrick Collombat, Jacob Hecksher-Sørensen, und Stefan
Kubicek.
Förderung: Die Studie erhielt Förderungen von der Juvenile Diabetes
Research Foundation (JDRF), dem European Research Council (ERC), der
Medizinischen Universität Wien, der European Molecular Biology
Organization (EMBO), der NovoNordisk Foundation, dem Marie
Skłodowska-Curie Programm der Europäischen Kommission, dem
Österreichischen Wissenschaftsfonds (FWF), der Österreichischen Akademie
der Wissenschaften (ÖAW), dem INSERM AVENIR Programm; der FMR, dem
ANR/BMBF, LABEX SIGNALIFE, der Max-Planck Gesellschaft, Club Isatis,
Herr und Frau Dorato, Herr und Frau Peter de Marffy-Mantuano, sowie der
Fondation Générale de Santé and the Foundation Schlumberger pour
l’Education et la Recherche.
Stefan Kubicek studierte organische Chemie in Wien und Zürich und
promovierte in der Gruppe von Thomas Jenuwein am Forschungsinstitut für
Molekulare Pathologie (IMP) in Wien. Darauf folgte seine Arbeit als
Postdoc bei Stuart Schreiber am Broad Insitute von Harvard und MIT im
US-Amerikanischen Cambridge. 2010 begann er als Gruppenleiter am CeMM zu
arbeiten. Er ist Leiter der Abteilung für Chemisches Screening am CeMM,
der Österreichischen Plattform für Chemische Biologie (PLACEBO) und des
Christian Doppler Labors für Chemische Epigenetik und Antiinfektiva.
Das CeMM Forschungszentrum für Molekulare Medizin der Österreichischen
Akademie der Wissenschaften ist eine internationale, unabhängige und
interdisziplinäre Forschungseinrichtung für molekulare Medizin unter
wissenschaftlicher Leitung von Giulio Superti-Furga. Das CeMM orientiert
sich an den medizinischen Erfordernissen und integriert
Grundlagenforschung sowie klinische Expertise um innovative
diagnostische und therapeutische Ansätze für eine Präzisionsmedizin zu
entwickeln.
Die Forschungsschwerpunkte sind Krebs, Entzündungen,
Stoffwechsel- und Immunstörungen, sowie seltene Erkrankungen. Das
Forschungsgebäude des Institutes befindet sich am Campus der
Medizinischen Universität und des Allgemeinen Krankenhauses Wien.
www.cemm.at
Medizin am Abend Berlin DirektKontakt
www.medizin-am-abend.blogspot.com
Über Google: Medizn am Abend Berlin
idw - Informationsdienst Wissenschaft e. V.
Mag. Wolfgang Däuble
CeMM
Research Center for Molecular Medicine
of the Austrian Academy of Sciences
Lazarettgasse 14, AKH BT 25.3
1090 Vienna, Austria
Phone +43-1/40160-70 057
Fax +43-1/40160-970 000
wdaeuble@cemm.oeaw.ac.at w
ww.cemm.at
Mag. Wolfgang Däuble
CeMM Forschungszentrum für Molekulare Medizin der Österreichischen Akademie der Wissenschaften
Weitere Informationen für international Medizin am Abend Berlin Beteiligte
http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2016.11.010