Sekunden entscheiden über Immuntoleranz

Unser Immunsystem muss zwischen Selbst und Fremd unterscheiden, um
Infektionen bekämpfen zu können, ohne gleichzeitig auch die körpereigenen
Zellen zu schädigen. Das Immunsystem verhält sich gegenüber den
Körperzellen loyal, doch wie dies geschieht, ist nicht vollständig
verstanden. Forscher des Departements Biomedizin von Universitätsspital
und Universität Basel haben entdeckt, dass das Immunsystem einen
molekularen biologischen Zeitmesser nutzt, um intolerante T-Zellen während
ihrer Entwicklung auszusondern. Die neuen Erkenntnisse wurden in der
Fachzeitschrift «Cell» veröffentlicht.

Ein funktionierendes Immunsystem verhält sich gegenüber dem körpereigenen
Gewebe tolerant. Zeigen Immunzellen während ihrer Reifung eine starke
Reaktion gegen köpereigene Substanzen, werden sie sofort angegriffen und
eliminiert. Wie dies geschieht, ist ein fundamentales Thema der
Immunologieforschung. Überleben intolerante T-Zellen irrtümlicherweise die
Selektion, kann das zu einer Autoimmunkrankheit wie multipler Sklerose,
Diabetes oder rheumatoider Arthritis führen.

Selbsttoleranz beruht auf negativer Selektion

Aufschluss darüber, wie sich immunologische Selbsttoleranz entwickelt,
liefert nun ein Artikel in der aktuellen Ausgabe des Fachmagazins «Cell»,
der von der Forschungsgruppe um den Immunologen Prof. Ed Palmer und den
Erstautor Ondrej Stepanek vom Departement Biomedizin des
Universitätsspitals und der Universität Basel zusammen mit Forschenden aus
Cambridge (USA) und Cardiff (UK) veröffentlicht wurde.

Während ihrer Entwicklung durchlaufen die T-Zellen in der Thymusdrüse
verschiedene Tests, bei denen die Antigenrezeptoren der T-Zelle an
körpereigene Moleküle binden müssen. Fällt diese Bindung zu stark aus,
könnte eine reifende T-Zelle schliesslich eine Autoimmunkrankheit
hervorrufen. In diesen Fällen wird eine negative Selektion ausgelöst, und
die Zelle stirbt ab. Den Reifungsprozess setzen nur T-Zellen fort, die
sich gegenüber dem eigenen Körper loyal zeigen. Sie werden positiv
selektiert und werden später fremde Erreger bekämpfen.

Verweilzeit liefert entscheidenden Hinweis

Die negative Selektion von heranreifenden T-Zellen ist für das
Funktionieren des Immunsystems unerlässlich. In der aktuellen Studie
beschreiben die Autoren den Mechanismus, der diese Auswahl steuert. Auf
Grundlage eigener Experimente entwickelten sie ein mathematisches Modell,
das die molekularen Vorgänge hinter der negativen Selektion beschreibt. Im
Mittelpunkt steht dabei die Verweilzeit, während der eine reifende T-Zelle
an ein Körpermolekül bindet. Sie wird über einen molekularbiologischen
Chronometer gemessen. Beträgt sie über vier Sekunden, wird die
heranwachsende T-Zelle durch den programmierten Zelltod eliminiert. Bei
Verweilzeiten unter vier Sekunden werden die Zellen weiterentwickelt, denn
sie haben die Loyalitätsprüfung bestanden.

«Diese Frage hat mich seit langer Zeit fasziniert», sagt Palmer, der die
Resultate dieser Studie als Früchte seiner rund 35-jährigen
Forschungsarbeit auf diesem Gebiet betrachtet. «Die Immuntoleranz wurde
vor mehr als 60 Jahren entdeckt», erklärt der Immunologe. «Auch wenn es
danach aussieht, dass wir dem Verständnis eines wesentlichen Teils der
Toleranz einen grossen Schritt näher gerückt sind, so bleibt doch manches,
das wir noch nicht wissen, etwa wie das Immunsystem Fehler ausgleicht, die
bei der negativer Selektion geschehen sind.»

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Originalbeitrag
Stepanek et al.
Coreceptor Scanning by the T Cell Receptor Provides a Mechanism for T Cell
Tolerance
Cell (2014) | doi: 10.1016/j.cell.2014.08.042

Weitere Auskünfte:
Prof. Dr. Ed Palmer, Universität Basel, Departement Biomedizin, Tel. +41
61 265 31 20, E-Mail: Ed.Palmer@unibas.ch