Prof. Dr. Andreas Schulze-Bonhage: Minimalinvasive Hirnschrittmacher

Medizin am Abend Berlin -MaAB-Fazit: Studie zu neuartigem Epilepsie-Hirnschrittmacher

Kürzlich zugelassenes Gehirn-Stimulationssystem soll mittels Künstlicher Intelligenz beginnende epileptische Anfälle erkennen und unterbrechen / Neue Option bei Medikamentenresistenz / Studie am Universitätsklinikum Freiburg soll Behandlung stark personalisieren

Bei mehr als 250.000 Epilepsiepatient*innen in Deutschland helfen Medikamente nicht oder nicht ausreichend. 

• Ende September ist nun der weltweit erste minimalinvasive Hirnschrittmacher für Epilepsiepatient*innen zugelassen worden, der die Anfallshäufigkeit und Stärke deutlich reduzieren kann. 

Die europäischen Zulassungsstudien wurden am Epilepsiezentrum des Universitätsklinikums Freiburg geleitet. In einer Folgestudie im Rahmen des Projekts Brain-MEP untersucht nun das Forschungsteam um Prof. Dr. Andreas Schulze-Bonhage, Leiter des Epilepsiezentrums der Klinik für Neurochirurgie des Universitätsklinikums Freiburg, wie mittels Künstlicher Intelligenz bereits erste Anfallssignale erkannt und durch gezielte Stimulation unterbrochen werden können, sodass es gar nicht erst zu einem Anfall kommt. Außerdem wollen die Wissenschaftler*innen und Ärzt*innen herausfinden, welche Patient*innen von der Behandlung besonders profitieren, um sie gezielt anbieten zu können. Die Studie läuft voraussichtlich bis Frühjahr 2024.

„Der Hirnschrittmacher kann das Leben von vielen Epilepsiepatient*innen fundamental verändern. Wir können damit Menschen, die teils Jahrzehnte unter einer nicht-behandelbaren Epilepsie gelitten haben, sehr erfolgreich therapieren“, sagt Studienleiter Schulze-Bonhage. Die dünne Membran des Stimulators wird unter der Kopfhaut platziert und verringert das Anfallsgeschehen durch leichte elektrische Impulse, die der Schrittmacher an das Gehirn abgibt.

Die wirksame Therapie weiter personalisieren

„Wir konnten bereits zeigen, dass der Hirnschrittmacher sehr wirksam ist, wenn damit ein festgelegtes Hirnareal täglich 30 Minuten lang leichte elektrische Stimulationen erfährt. Mit der neuen Studie möchten wir einen Schritt weitergehen. Dann soll die Stimulation sehr schnell dann erfolgen, wenn Anfall beginnt“, so Schulze-Bonhage. Dabei soll über ein sogenanntes closed-loop-System die Hirnaktivität anhand eines eingebauten Elektroenzephalogramms (EEG) dauerhaft gemessen werden. Mittels Künstlicher Intelligenz sollen dann typische Signale zu Beginn eines Anfalls identifiziert werden und eine geeignete Stimulation auslösen. „Außerdem möchten wir noch genauer verstehen, für wen die Behandlung besonders vielversprechend ist. So könnten wir die Stimulation gezielt diesen Epilepsie-Patient*innen anbieten“, erklärt Schulze-Bonhage. Die Studie wird anhand bestehender und neu in der Studie gewonnener Patient*innendaten durchgeführt.

Kleiner Eingriff, große Wirkung

Der Hirnschrittmacher wurde in bisherigen Studien bei Menschen eingesetzt, bei denen jahrelange medikamentöse Therapieversuche nicht ausreichend wirkten und bei denen ein epilepsiechirurgischer Eingriff ins Gehirn nicht in Frage kam. 

Das System wird unter der Kopfhaut platziert. Ein Öffnen des Schädelknochens ist nicht notwendig, was das Risiko eines solchen Eingriffs im Vergleich zu einer offenen Gehirn-Operation weiter reduziert. In den Zulassungsdaten ließ sich für viele der behandelten Patient*innen ein deutlicher Vorteil nachweisen, was Häufigkeit und Stärke der Anfälle anging. Ein Patient konnte mit dem System sogar auftretende Anfälle akut beenden und damit motorische Anfälle um rund 75 Prozent reduzieren.

Was zunächst für Epilepsie-Patient*innen entwickelt wird, könnte künftig auch bei weiteren neurologischen Erkrankungen eingesetzt werden, bei denen es heute nur unzureichende Behandlungen gibt, etwa für die Rehabilitationsunterstützung nach einem Schlaganfall, die Behandlung von schweren Depressionen oder von abgegrenzten, chronischen Schmerzen.

Geleitet wird das Gesamtprojekt BRAIN-MEP durch das Medizintechnik-Unternehmen Precisis GmbH, auch die technische Fakultät der Universität Freiburg ist mit Projekten an der Weiterentwicklung des Hirnschrittmachers beteiligt. 

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Prof. Dr. Andreas Schulze-Bonhage
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Prächirurgische Epilepsiediagnostik – Epilepsiezentrum
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Prof. Dr. Klaus Lieb und Dipl.-Psychologin Jutta Stoffers-Winterling: Borderline - Persönlichkeitsstörung - angepasste Psychotherapien mit sozialem Umfeld

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Neue Leitlinie empfiehlt: Borderline spezifisch behandeln

Unter Federführung der DGPPN wurde erstmals eine evidenzbasierte Behandlungsleitlinie für die Borderline-Persönlichkeitsstörung erarbeitet. 

Eine interdisziplinäre Leitliniengruppe mit renommierten Fachleuten aus 23 Fachgesellschaften empfiehlt spezielle, an die Besonderheiten der Borderline-Persönlichkeitsstörung angepasste Psychotherapien, die auch das soziale Umfeld einbeziehen. 

Mit der Therapie soll bei Bedarf schon im frühen Jugendalter begonnen werden.

Betroffenen fällt es schwer, Gefühle und Verhalten zu regulieren. 

Sie sind impulsiv, emotional instabil und haben Probleme mit sozialen Beziehungen. 

Auch selbstverletzendes Verhalten tritt häufig auf. 

Es dient als Hilfsmittel für den Umgang mit Emotionen: 

Anspannung kann „abgelassen“, Leere gefüllt werden. Meist ist dieses Verhalten aber schambehaftet. Eine Borderline-Persönlichkeitsstörung wirkt sich auf alle Bereiche des Lebens aus, Betroffene leiden in der Regel stark unter ihren Symptomen.

Die Erkrankung entwickelt sich meist im frühen Jugendalter. Etwa zwei von 100 Personen sind betroffen. Sie wird deutlich häufiger bei Frauen als bei Männern diagnostiziert.

Bislang wird vielfach noch unspezifisch therapiert. Die Behandelnden stützen sich bei ihren Entscheidungen auf Leitlinien aus dem Jahr 2009, die noch keine spezifischen Therapieoptionen benannten. Eine interdisziplinäre Gruppe unter Federführung der DGPPN und Moderation der Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften e.V. (AWMF) hat mit der neuen S3-Leitlinie nun erstmalig evidenzbasierte aktuelle Empfehlungen für Diagnostik und Behandlung der Borderline-Persönlichkeitsstörung erarbeitet.

Einheitliche Empfehlungen auf wissenschaftlicher Grundlage

Die zentrale Behandlungsempfehlung der neuen Leitlinie: 

Borderline-Persönlichkeitsstörungen sollen mit Hilfe spezifischer, strukturierter Psychotherapien von speziell weitergebildeten Therapeutinnen und Therapeuten behandelt werden. 

Empfohlen werden Programme, die auf klassischen therapeutischen Verfahren aufbauen, aber insbesondere in Bezug auf Beziehungsgestaltung und selbstschädigendes Verhalten die Besonderheiten der Borderline-Persönlichkeitsstörung adressieren. 

Speziell für die Dialektisch-Behaviorale Therapie (DBT) und die Mentalisierungsbasierte Therapie (MBT) liegen gute Nachweise der Wirksamkeit vor, wenn Symptome wie selbstverletzendes Verhalten oder Suizidalität im Vordergrund stehen.

• Eine medikamentöse Behandlung wird ausdrücklich nicht als primäre Therapie empfohlen. 

Sofern sie sich in akuten Krisen als nötig erweist, soll sie nach deren Abklingen möglichst schnell wieder beendet werden. Auch stationäre Aufenthalte sollten, wenn überhaupt, nur im akuten Krisenfall zum Einsatz kommen und dann möglichst kurzgehalten werden.

Offenheit gegenüber den Betroffenen

Während man früher annahm, es sei besser, das ohnehin leicht erschütterbare Selbstbild der Borderline-Betroffenen nicht noch mit einer psychiatrischen Diagnose zu belasten, rät die neue Leitlinie zu Offenheit den Betroffenen gegenüber. Wie bei anderen Erkrankungen auch, sollen Aufklärung über die Diagnose und Psychoedukation das Krankheitsverständnis der Patienten verbessern und Behandlungen effektiver machen. Die neue Leitlinie gibt zudem erstmals Empfehlungen für die Arbeit mit Angehörigen und thematisiert auch explizit die Situation von Betroffenen mit Kindern.

Frühe Interventionen

Neu ist auch die Empfehlung für frühe Interventionen: Zwar wird die Erkrankung meist erstmalig im frühen Erwachsenenalter diagnostiziert, Schwierigkeiten im Umgang mit Gefühlen zeigen sich aber häufig schon viel früher.  

Wartet man mit der Behandlung ab, kann es sein, dass Probleme sich verfestigen. 

• Die Leitliniengruppe ist sich deshalb einig, dass die Diagnose Borderline-Persönlichkeitsstörung nach einer fachgerechten Diagnostik bereits ab einem Alter von 12 Jahren vergeben werden soll, damit die Betroffenen frühzeitig Unterstützung und borderlinespezifische Behandlungsangebote in Anspruch nehmen können.

S3-Leitlinie

S3-Leitlinien beschreiben den aktuellen Goldstandard in der medizinischen Diagnostik und Behandlung einer bestimmten Erkrankung. Sie basieren auf gesicherten wissenschaftlichen Erkenntnissen und der klinischen Expertise unterschiedlicher Fachleute; sie sind das Ergebnis intensiver Beratungs- und Konsensfindungsprozesse in interdisziplinären Gremien. Leitlinien sollen sicherstellen, dass Betroffene fachgerecht und angemessen versorgt werden. Sie sind eine Empfehlung für die Behandelnden, aber rechtlich nicht bindend.

Die jetzt vorliegende Leitlinie ist die erste S3-Leitlinie, die sich speziell auf die Borderline-Persönlichkeitsstörung bezieht. Sie wurde unter der Leitung von Prof. Dr. Klaus Lieb und Dipl.-Psychologin Jutta Stoffers-Winterling (Universitätsmedizin Mainz) erarbeitet. Die Leitliniengruppe repräsentiert Fachgesellschaften aus Psychiatrie, Psychotherapie, Psychosomatik sowie Kinder- und Jugendpsychiatrie. In den Erarbeitungsprozess waren außerdem Vertretungen der Gesundheitsökonomie und Pflege sowie Betroffene und Angehörige eingebunden. Alle an der Erstellung beteiligten 23 Organisationen sind in der Leitlinie ausgewiesen.

Als psychiatrisch-psychotherapeutische Fachgesellschaft, die sowohl die Förderung von Wissenschaft und Forschung als auch die Förderung des öffentlichen Gesundheitswesens und der öffentlichen Gesundheitspflege zur Aufgabe hat, gibt die DGPPN federführend alle psychiatrischen Leitlinien heraus. Darüber hinaus wirkt sie an Leitlinienprojekten anderer Fachdisziplinen mit.

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Prof. Dr. Klaus Lieb 

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Katja John Deutsche Gesellschaft für Psychiatrie und Psychotherapie, Psychosomatik und Nervenheilkunde e. V. (DGPPN) 

Reinhardtstrasse 29
10117 Berlin-Mitte
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Telefon: 030 2404772-11

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Originalpublikation:

DGPPN e. V. (Hrsg.) für die Leitliniengruppe: S3-Leitlinie Borderline-Persönlichkeitsstörung.
Version 1.0 vom 14.11.2022 verfügbar unter: https://www.awmf.org/leitlinien.

https://www.dgppn.de/leitlinien-publikationen/leitlinien.html Leitlinienprojekte, an denen die DGPPN federführend oder maßgeblich beteiligt ist

Prof. Dr. Johannes Schetelig: Prof. Matthias Stelljes: Patientinnen und Patienten mit einer AML - Akuten Myeloischen Leukämie

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Akute Myeloische Leukämie: Bundesweite klinische Studie stellt internationalen Therapie-Standard in Frage

• Vor einer allogenen Stammzelltransplantation zur Behandlung einer Akuten Myeloischen Leukämie (AML) gilt eine Komplettremission bislang als Goldstandard. 

• Eine bundesweite klinische Studie zeigt nun erstmals, dass dieses Vorgehen keinen Vorteil für das krankheitsfreie Überleben und das Gesamtüberleben bringt. 

Ein alternativer Ansatz aus vorbereitender Therapie und anschließender sofortiger Übertragung der Stammzellen kann Nebenwirkungen verringern und Krankenhausaufenthalte verkürzen. 

Medizin am Abend Berlin ZusatzFilm - Link 

Prof. Dr. Johannes Schetelig (r.), Leiter der DKMS Clinical Trials Unit, Leiter Bereich Stammzelltransplantation am Universitätsklinikum Carl Gustav Carus Dresden. Tobias Ebert © Tobias Ebert für die DKMS

Zu diesem wichtigen Ergebnis kam die von Forschenden des Universitätsklinikums Carl Gustav Carus Dresden und am Nationalen Centrum für Tumorerkrankungen Dresden (NCT/UCC) geleitete Studie. 

Die Studie wurde von der DKMS als arzneimittelrechtlicher Sponsor ermöglicht und organisiert und von der Studienallianz Leukämie (SAL) und der Kooperativen Deutschen Transplantationsstudiengruppe getragen. Prof. Johannes Schetelig, Leiter des Bereichs Stammzelltransplantation am Universitätsklinikum Dresden und Leiter der klinischen Forschungseinheit der DKMS, stellte die Erkenntnisse aus der Studie am 11. Dezember beim weltgrößten Hämatologiekongress – der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) – in New Orleans (Louisiana) vor.

Bei Patientinnen und Patienten mit einer Akuten Myeloischen Leukämie wird bislang vor einer Transplantation nicht-patienteneigener (allogener) Blutstammzellen versucht, mit einer Hochdosis-Chemotherapie die Erkrankung so weit zurückzudrängen, dass keine Leukämiezellen mehr nachweisbar sind (Komplettremission). 

In einer groß angelegten bundesweiten Studie, die maßgeblich von der gemeinnützigen Organisation DKMS finanziert worden ist, konnte ein Forscherteam nun erstmals zeigen, dass die bisher angestrebte Komplettremission keinen signifikanten Vorteil für das Gesamtüberleben und das krankheitsfreie Überleben bringt. 

Vielmehr deutet die Studie darauf hin, dass bei Vorhandensein eines HLA-kompatiblen Spenders (übereinstimmende Gewebemerkmale – human leukocyte antigens – auf der Oberfläche der weißen Blutzellen) eine 12-tägige vorbereitende Chemotherapie mit anschließender sofortiger Transplantation vergleichbare Behandlungsergebnisse bei geringeren Nebenwirkungen und kürzeren Klinikaufenthalten bringt.

„Die Ergebnisse unserer Studie bringen einen internationalen Standard der Leukämietherapie ins Wanken und waren auch für uns überraschend“, betont Studienleiter Prof. Johannes Schetelig. 

„Sie legen nahe, dass bei Verfügbarkeit eines HLA-kompatiblen Stammzellspenders die Transplantation so schnell wie möglich erfolgen sollte, auch wenn im Körper der Patientin oder des Patienten weiterhin Leukämiezellen nachweisbar sind. 

• Eine sofortige Transplantation ohne zuvor angestrebte vollständige Zurückdrängung der Erkrankung kann Nebenwirkungen insgesamt verringern und Krankenhausaufenthalte verkürzen.“

• „Die allogene Stammzelltransplantation ist die effektivste Behandlungsmöglichkeit bei Patienten mit therapieresistenter oder wiederkehrender AML. 

• Die bislang angestrebte vorherige Komplettremission ist selbst mit intensiven Chemotherapien nur bei etwa 50 Prozent der Betroffenen überhaupt erreichbar. 

Ist die entsprechende Behandlung nicht erfolgreich, erhalten Patienten in Deutschland oft weitere Therapien mit ähnlich unbefriedigenden Erfolgschancen. 

Alternativ kann auf das Ziel einer Komplettremission verzichtet werden und nach entsprechender Vorbehandlung direkt eine Stammzelltransplantation angeboten werden“, sagt Erstautor Prof. Matthias Stelljes, Leiter des Bereichs Knochenmarktransplantation am Universitätsklinikum Münster. 

„In anderen Ländern mit weniger umfassender Gesundheitsversorgung erfolgt nach gescheiterter Komplettremission auch aus Kostengründen häufig keine Stammzelltransplantation mehr. 

Der Verzicht auf diesen kostenintensiven Zwischenschritt könnte somit weltweit mehr AML-Patienten die Möglichkeit einer Stammzelltransplantation eröffnen, die vielfach die einzige Chance auf Heilung bedeutet.“

In der Studie wurden 276 erwachsene AML-Patientinnen und -Patienten behandelt, die aufgrund eines schlechten Ansprechens auf die initiale Chemotherapie oder eines Rückfalls eine allogene Stammzelltransplantation erhalten sollten. 

Bei allen Erkrankten war bereits ein Spender gefunden oder die Spendersuche weit fortgeschritten. 

Nach dem Zufallsprinzip wurden die Studienteilnehmenden in zwei etwa gleich große Gruppen eingeteilt. 

Bei Gruppe 1 wurde in Vorbereitung auf die Transplantation versucht, eine Komplettremission zu erzielen. 

Bei Patientinnen und Patienten der Gruppe 2 erfolgte bei Vorliegen eines Spenders eine 12-tägige vorbereitende Therapie und anschließende sofortige Transplantation. 

In der ersten Gruppe konnte bei 46 Prozent der Erkrankten eine Komplettremission erzielt werden. Bei 5 Prozent der Betroffenen wurde ein zweiter Versuch unternommen, mittels hochdosierter Chemotherapie eine Komplettremission zu erreichen, die übrigen Patientinnen und Patienten erhielten ohne diesen weiteren Versuch eine vorbereitende Therapie und Stammzelltransplantation.

In Gruppe 1 lag der mittlere Zeitraum bis Transplantationsbeginn bei acht Wochen. 

In der zweiten Gruppe erfolgte die Transplantation im Mittel nach vier Wochen.

Das leukämiefreie Überleben ein Jahr nach der Transplantation zeigte keine signifikanten Unterschiede zwischen beiden Gruppen (69 % vs. 71,5 %), ebenso wie das Gesamtüberleben ein Jahr und drei Jahre nach Studieneinschluss (71,9 % vs. 69,1 % und 54,2 % vs. 51 %).

„Die für die AML-Therapie aufgezeigte Perspektive, Nebenwirkungen und Krankenhausaufenthalte bei gleich guten Behandlungsergebnissen zu reduzieren, ist richtungsweisend“, sagt Prof. Michael Albrecht, Medizinischer Vorstand des Universitätsklinikums Carl Gustav Carus. 

„Die aktuelle Studie ist ein beeindruckendes Beispiel dafür, dass von der Dresdner Krebsforschung mittlerweile Impulse ausgehen, von denen Patienten weltweit profitieren. Noch vor 25 Jahren hätte das kaum jemand für möglich gehalten!“

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Dr. Laura Schulz
DKMS GgmbH
Tel.: +49 (0)221 940582-3243
E-Mail: lschulz@dkms.de
https://professional.dkms.org/

Dr. Anna Kraft
Nationales Centrum für Tumorerkrankungen Dresden (NCT/UCC)
Tel.: +49 (0)351 458-5548
E-Mail: anna.kraft@nct-dresden.de
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Nina Louis
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Tel.: +49 221 94 05 82-3333
E-Mail: louis@dkms.de

Dr. Sibylle Kohlstädt
Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ)
Tel.: +49 (0)6221 42-2854
Fax: +49 (0)6221 42-2968
E-Mail: s.kohlstaedt@dkfz.de
www.dkfz.de

Holger Ostermeyer
Universitätsklinikum Carl Gustav Carus Dresden 

 Tel.: +49 (0)351 458-4162
Fax: +49 (0)351 449210505
E-Mail: Pressestelle@uniklinikum-dresden.de www.uniklinikum-dresden.de


Nationales Centrum für Tumorerkrankungen Dresden (NCT/UCC)

Das Nationale Centrum für Tumorerkrankungen Dresden (NCT/UCC) ist eine gemeinsame Einrichtung des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ), des Universitätsklinikums Carl Gustav Carus Dresden, der Medizinischen Fakultät der Technischen Universität Dresden und des Helmholtz-Zentrums Dresden-Rossendorf (HZDR).
Das NCT hat es sich zur Aufgabe gemacht, Forschung und Krankenversorgung so eng wie möglich zu verknüpfen. Damit können Krebspatienten an den NCT-Standorten auf dem jeweils neuesten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse behandelt werden. Gleichzeitig erhalten die Wissenschaftler durch die Nähe von Labor und Klinik wichtige Impulse für ihre praxisnahe Forschung. Gemeinsamer Anspruch der NCT-Standorte ist es, das NCT zu einem internationalen Spitzenzentrum der patientennahen Krebsforschung zu entwickeln. Das Dresdner Zentrum baut auf den Strukturen des Universitäts KrebsCentrums Dresden (UCC) auf, das 2003 als eines der ersten Comprehensive Cancer Center (CCC) in Deutschland gegründet wurde. Seit 2007 wurde das Dresdner Zentrum von der Deutschen Krebshilfe e.V. (DKH) kontinuierlich als „Onkologisches Spitzenzentrum“ ausgezeichnet.

Über die DKMS:

Die DKMS ist eine internationale gemeinnützige Organisation, deren Ziel es ist, weltweit so vielen Blutkrebspatient:innen wie möglich eine zweite Lebenschance zu geben. Sie wurde 1991 in Deutschland von Dr. Peter Harf gegründet und sorgt seither dafür, dass immer mehr Patientinnen und Patienten eine lebensrettende Stammzellspende erhalten. In der DKMS sind mehr als 11,5 Millionen potenzielle Spenderinnen und Spender registriert, bis heute hat die Organisation mehr als 100.000 Stammzellspenden vermittelt. Die DKMS ist außer in Deutschland in den USA, Polen, UK, Chile, Indien und Südafrika aktiv.
Durch internationale Projekte und Hilfsprogramme verschafft die DKMS noch mehr Menschen weltweit Zugang zu einer lebensrettenden Therapie. Darüber hinaus engagiert sich die DKMS in den Bereichen Medizin, Wissenschaft und Forschung, um die Heilungschancen von Patient:innen zu verbessern. In ihrem Hochleistungslabor, dem DKMS Life Science Lab, setzt die Organisation weltweit Maßstäbe für die Typisierung potenzieller Stammzellspender:innen, um so das perfekte Match für eine Transplantation zu finden.

Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ)

Das DKFZ ist mit mehr als 3.000 Mitarbeiterinnen und Mitarbeitern die größte biomedizinische Forschungseinrichtung in Deutschland. Über 1.300 Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler erforschen im DKFZ, wie Krebs entsteht, erfassen Krebsrisikofaktoren und suchen nach neuen Strategien, die verhindern, dass Menschen an Krebs erkranken. Sie entwickeln neue Methoden, mit denen Tumoren präziser diagnostiziert und Krebspatienten erfolgreicher behandelt werden können.
Beim Krebsinformationsdienst (KID) des DKFZ erhalten Betroffene, interessierte Bürger und Fachkreise individuelle Antworten auf alle Fragen zum Thema Krebs.
Gemeinsam mit Partnern aus den Universitätskliniken betreibt das DKFZ das Nationale Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) an den Standorten Heidelberg und Dresden, in Heidelberg außerdem das Hopp-Kindertumorzentrum KiTZ. Im Deutschen Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK), einem der sechs Deutschen Zentren für Gesundheitsforschung, unterhält das DKFZ Translationszentren an sieben universitären Partnerstandorten. Die Verbindung von exzellenter Hochschulmedizin mit der hochkarätigen Forschung eines Helmholtz-Zentrums an den NCT- und den DKTK-Standorten ist ein wichtiger Beitrag, um vielversprechende Ansätze aus der Krebsforschung in die Klinik zu übertragen und so die Chancen von Krebspatienten zu verbessern.
Das DKFZ wird zu 90 Prozent vom Bundesministerium für Bildung und Forschung und zu 10 Prozent vom Land Baden-Württemberg finanziert und ist Mitglied in der Helmholtz-Gemeinschaft Deutscher Forschungszentren.

Universitätsklinikum Carl Gustav Carus Dresden

Das Universitätsklinikum Carl Gustav Carus Dresden bietet medizinische Betreuung auf höchstem Versorgungsniveau. Als Krankenhaus der Maximalversorgung deckt es das gesamte Spektrum der modernen Medizin ab. Das Universitätsklinikum vereint 20 Kliniken und Polikliniken, vier Institute und zehn interdisziplinäre Zentren, die eng mit den klinischen und theoretischen Instituten der Medizinischen Fakultät zusammenarbeiten.
Mit 1.295 Betten und 160 Plätzen für die tagesklinische Behandlung von Patienten ist das Dresdner Uniklinikum das größte Krankenhaus der Stadt und zugleich das einzige Krankenhaus der Maximalversorgung in Ostsachsen. Rund 860 Ärzte decken das gesamte Spektrum der modernen Medizin ab. 1.860 Schwestern und Pfleger kümmern sich um das Wohl der Patienten. Wichtige Behandlungsschwerpunkte des Uniklinikums sind die Versorgung von Patienten, die an Krebs, an Stoffwechsel- und an neurodegenerativen Erkrankungen.
Deutschlands größter Krankenhausvergleich des Nachrichtenmagazins „Focus“ bescheinigt dem Universitätsklinikum Carl Gustav Dresden eine hervorragende Behandlungsqualität. Die Dresdner Hochschulmedizin belegt deshalb Platz zwei im deutschlandweiten Ranking.

Medizinische Fakultät Carl Gustav Carus der Technischen Universität Dresden

Die Hochschulmedizin Dresden, bestehend aus der Medizinischen Fakultät Carl Gustav Carus und dem gleichnamigen Universitätsklinikum, hat sich in der Forschung auf die Bereiche Onkologie, metabolische sowie neurologische und psychiatrische Erkrankungen spezialisiert. Bei diesen Schwerpunkten sind übergreifend die Themenkomplexe Degeneration und Regeneration, Imaging und Technologieentwicklung, Immunologie und Inflammation sowie Prävention und Versorgungsforschung von besonderem Interesse. Internationaler Austausch ist Voraussetzung für Spitzenforschung – die Hochschulmedizin Dresden lebt diesen Gedanken mit Mitarbeiterinnen und Mitarbeitern aus 73 Nationen sowie zahlreichen Kooperationen mit Forschern und Teams in aller Welt. 

 

Das FSMEV - Frühsommer-Meningoenzephalitis-Virus und Alongshan-Virus (ALSV) in Zecken

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Neues Virus in Schweizer Zecken entdeckt

Erst 2017 wurde in China das Alongshan-Virus entdeckt. 

Nun haben Forschende der Universität Zürich das neue Virus erstmals in Schweizer Zecken nachgewiesen. 

Es scheint mindestens genauso verbreitet zu sein wie das Frühsommer-Meningoenzephalitis-Virus und führt zu ähnlichen Symptomen. 

Das Team erarbeitet derzeit einen Diagnosetest, um die epidemiologische Situation zu klären.

• Zecken können viele verschiedene Krankheitserreger übertragen – etwa Viren, Bakterien und Parasiten. 

• Von Bedeutung ist insbesondere das Frühsommer-Meningoenzephalitis-Virus (FSMEV), das Entzündungen von Gehirn und Hirnhäuten verursachen kann, sowie Bakterien, die zur Infektionskrankheit Borreliose führen können. 

Und die Liste der Erreger nimmt ständig zu, auch in der Schweiz: Forschende des Virologischen Instituts der Universität Zürich (UZH) haben nun erstmals das sogenannte Alongshan-Virus (ALSV) in Zecken in der Schweiz nachgewiesen.

Alongshan-Virus in zahlreichen Zeckenproben gefunden

Das ALS-Virus gehört wie das FSME-Virus in die Familie der Flaviviren und wurde zum ersten Mal 2017 in China entdeckt. 

Mehrere Patientinnen und Patienten litten nach einem Zeckenstich an Fieber und Kopfschmerzen – den typischen Symptomen zu Beginn einer Infektion mit FSME-Viren. 

Doch in keinem der Betroffenen konnten Antikörper gegen das Virus oder dessen Erbmaterial nachgewiesen werden. 

Stattdessen fanden die Forschenden ein bisher unbekanntes RNA-Virus: das Alongshan-Virus.

In zahlreichen Zeckenproben, die in den Jahren 2021 und 2022 in mehreren Regionen der Schweiz gesammelt wurden, fanden die Forschenden die vollständige Gensequenz von ALS-Viren. «Erstaunt hat uns, dass wir ALS-Viren in den Zeckenproben weit häufiger nachweisen konnten als FSME-Viren», sagt Cornel Fraefel, Direktor des Virologischen Instituts. 

Da die Symptome einer Infektion mit ALS-Viren ähnlich sind wie bei einer Ansteckung mit FSME-Viren, könnte das Alongshan-Virus bereits relevant sein für die öffentliche Gesundheit in der Schweiz – wenn auch unerkannt.

Bluttest zur Diagnose ist in Entwicklung

Im Unterschied zum FSME-Virus gibt es für das ALS-Virus derzeit weder eine Impfung noch ein Nachweisverfahren.

 «Nachdem wir das neue Virus identifiziert und die komplette virale Genomsequenz veröffentlicht haben, entwickelt unser Team nun einen serologischen Test, um ALS-Virusinfektionen in Patientenblut nachweisen zu können», sagt Fraefel. 

In Zusammenarbeit mit dem Nationalen Referenzlabor für durch Zecken übertragene Krankheiten und dem Labor Spiez wollen die Forschenden nächstes Jahr die epidemiologische Situation von ALS-Viren in der Schweiz untersuchen.

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Prof. Dr. Cornel Fraefel
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Melanie Nyfeler Universität Zürich

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Originalpublikation:

Literatur:
Stefanie Stegmüller, Cornel Fraefel, Jakub Kubacki. Complete Genome Sequence of Alongshan Virus sequenced from Ixodes ricinus ticks collected in Switzerland. Zenodo (CERN). 6. December 2022. DOI: 10.5281/zenodo.7403328

Prof.Dr. Marta Rizzi: Erkenntnis der Entwicklung des Immunsystems in verschiedenen Lebensphasen

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: COVID-19: Unterschiedliche Immunantwort bei Kindern und Erwachsenen bleibt lange bestehen

Unterschiede in der Immunantwort bei Kindern und Erwachsenen auch nach milden oder asymptomatischen Verläufen / Studie der baden-württembergischen Unikliniken unter Leitung der Universitätskliniken Freiburg und Ulm / Studie in Nature Communications 

• Welche Teile des Immunsystems wie viel zur Immunantwort bei COVID-19 beitragen, unterscheidet sich bei Kindern und Erwachsenen und ändert sich über die Zeit. 

Universitätsklinikum Freiburg / Biorender.com

Welche Art der Immunantwort Kinder und Erwachsene nach einer milden oder asymptomatischen Infektion mit SARS-CoV-2 ausbilden, haben Forscher*innen der Universitätskliniken Freiburg, Heidelberg, Tübingen und Ulm in einer gemeinsamen Studie untersucht. 

• Es zeigte sich, dass bei Kindern selbst nach zwölf Monaten noch eine Immunantwort nachweisbar war, diese aber über die Zeit deutlich an Stärke verloren hat. 
  

• Während bei Erwachsenen die Immunantwort vor allem von Gedächtnis-B- und -T-Zellen getragen wird, übernehmen bei Kindern spezifische Serum-Antikörper, die von Plasmazellen produziert werden, eine zentrale Funktion. 

Die Studie erschien am 28. November 2022 im internationalen Fachmagazin Nature Communications.

„Wir fanden heraus, dass im Beobachtungszeitraum von einem Jahr spezifische Antikörper abnahmen, aber die neutralisierende Antikörperaktivität und -breite in beiden Altersgruppen zunahmen. 

• Bestimmte Gedächtniszellen bleiben stabil und reifen mit der Zeit. 

Obwohl die Immunität gegen SARS-CoV-2 quantitativ abnimmt, hat sich die Qualität durch eine Reifung kontinuierlich gebessert, bei Kindern sogar deutlicher als bei Erwachsenen“, sagt Privatdozentin Dr. Marta Rizzi, Forschungsgruppenleiterin an der Klinik für Rheumatologie und Klinische Immunologie des Universitätsklinikums Freiburg und Professorin für klinische und experimentelle Immunologie an der Medizinischen Universität Wien. Rizzi hat die Studie gemeinsam mit Dr. Aleš Janda vom Universitätsklinikum Ulm geleitet.

„Unsere Daten tragen zur Erkenntnis der Entwicklung des Immunsystems in verschiedenen Lebensphasen bei. 

Sehr wahrscheinlich kann man durch die gefundenen Unterschiede auch Rückschlüsse auf andere virale Infektionen ziehen. 

Die COVID-19-Pandemie hat uns dabei geholfen, das Immunsystem in unterschiedlichen Altersgruppen besser zu verstehen“, ergänzt Janda, Oberarzt an der Klinik für Kinder- und Jugendmedizin des Universitätsklinikums Ulm. 

„Wir freuen uns, dass es uns die Finanzierung durch das Ministerium für Wissenschaft, Forschung und Kunst Baden-Württemberg ermöglicht hat, diese enge und effektive Kooperation zwischen den vier Universitätskliniken in Baden-Württemberg aufzubauen“, sagen Rizzi und Janda.

Die Studie ist Teil der COVID-19-Haushaltsstudie Baden-Württemberg, einer gemeinsamen Initiative der Universitätskinderkliniken in Freiburg, Heidelberg, Tübingen und Ulm www.corona-kinderstudie.de. 

Die Forschenden analysierten die Dynamik der Immunantwort in 28 Familien bis zu 12 Monate nach einer leichten oder asymptomatischen Infektion.

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PD Dr. Marta Rizzi
Gruppenleiterin
Klinik für Rheumatologie und Klinische Immunologie
Universitätsklinikum Freiburg
Telefon: 0761-270-62170
marta.rizzi@uniklinik-freiburg.de

MUDr. Aleš Janda, M.Sc., Ph.D.
Oberarzt an der Klinik für Kinder- und Jugendmedizin
Universitätsklinikum Ulm
Telefon: 0731-500-57154
ales.janda@uniklinik-ulm.de

Benjamin Waschow Universitätsklinikum Freiburg

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Originalpublikation:

Original-Titel der Studie: High antibody levels and reduced cellular response in children up to one year after SARS-CoV-2 infection
DOI: (2022)13:7315
Link zur Studie: https://www.nature.com/articles/s41467-022-35055-1

Dr. Steffen Recktenwald: Funktionstüchtigkeit - Fließgeschwindigkeit des Blutes

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Rote Blutzellen von Covid-Patienten mit schwerem Verlauf nehmen krankhafte Formen an

Rote Blutzellen transportieren den eingeatmeten Sauerstoff durch den Körper, um den Stoffwechsel am Laufen zu halten. 

Werden sie geschädigt, kann das Auswirkungen auf ihre Funktionstüchtigkeit haben. 

• Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler der Universität des Saarlandes konnten nun beobachten, dass die roten Blutzellen von Covid-Patienten mit schwerem Verlauf krankhaft verformt sind, so dass sie nicht mehr so gut fließen können. 

Das könnte Auswirkungen auf den Sauerstofftransport im Körper haben. Die Studie wurde im Fachjournal „eLife“ veröffentlicht. 

 Dr. Steffen Recktenwald + Universität des Saarlandes/Thorsten Mohr

Im Körper ist es wie auf der Autobahn: 

Wenn der LKW-Verkehr ins Stocken gerät, ist die Versorgung des gesamten „Körpers“ bedroht. 

Dann gibt’s im Supermarkt nichts mehr zu essen. Geraten in der Blutbahn die roten Blutzellen ins Stocken, gerät die Sauerstoffversorgung des Körpers in Gefahr. Denn die roten Blutzellen sind hier die LKW für den Sauerstofftransport.

Unter der Federführung von Forschern der Universität des Saarlandes und dem Start-up Cysmic GmbH hat ein internationales Team nun beobachten können, wie sich rote Blutzellen von schwer an Covid erkrankten Personen deformieren und infolgedessen nicht mehr richtig fließen können, wenn sie in sehr feinen Blutgefäßen ankommen. 

• „Entscheidend für Funktionstüchtigkeit der roten Blutzellen ist ihre Eigenschaft sich zu verformen und somit an die Fließbedingungen in Gefäßen anzupassen. 

Bei gesunden Menschen nehmen Blutzellen dazu bestimmte Formen an, je nach Fließgeschwindigkeit des Blutes“, erklärt Dr. Steffen Recktenwald, Postdoktorand am Lehrstuhl von Professor Christian Wagner. 

So gibt es zum Beispiel „Croissants“ oder „Slipper“, da die gesunden Blutzellen dann an das Aussehen von leckerem Gebäck oder bequemen Schuhen erinnern.  

„Bei schwer an Covid erkrankten Patienten sehen wir aber, dass sich diese Zellen pathologisch verformen“, so der Experte für Mikrofluidik, also für das Flussverhalten in kleinen Maßstäben.

Zwar gibt es auch bei den krankhaft veränderten Zellen „Croissants“ und „Slipper“. 

Aber diese sind pathologisch verändert, bilden Spitzen aus oder verwandeln sich in stachelige Kugeln. Das hat Auswirkungen auf die Fließfähigkeit des Blutes. „Im Laborexperiment konnten wir beobachten, dass diese Zellen sich nicht normal verformen können“, erklärt Dr. Greta Simionato, Coautorin der Studie. 

An engen Stellen, also beispielsweise in den Kapillaren, wo der Sauerstoff aufgenommen bzw. abgegeben wird, kann das dazu führen, dass die Zellen sich nicht mehr so gut deformieren können; sie verhaken sich ineinander und bleiben hängen, es kann eventuell zu einer Thrombose kommen. 

Kurz gesagt: Es gibt Stau auf der „Blutautobahn“. 

• Die Zellen können den Sauerstoff nicht mehr so gut aufnehmen und ihn auch nicht mehr so schnell transportieren wie im gesunden Zustand. 

• Darin könnte ein weiterer Grund liegen, weshalb Covid-Patienten in vielen Fällen schwere Probleme mit der Atmung und der Sauerstoffsättigung im Blut haben.

Es gibt aber eine interessante Beobachtung, welche möglicherweise einen neuartigen Ansatz bietet, wie schwere Covid-Verläufe abgemildert werden können: 

„Wir haben die Blutproben der Patienten, die aus den roten Blutzellen und dem Blutplasma bestanden, mit den Proben einer gesunden Kontrollgruppe vermischt: 

Gesunde Blutzellen in das Plasma der Patienten und Blutzellen der Patienten in gesundes Plasma“, erklären Simionato und Recktenwald ein weiteres Experiment. 

„Dabei konnten wir sehen, dass die gesunden Zellen im ‚krankhaften‘ Plasma ebenfalls krankhafte Formen annahmen und sich daher schlechter deformieren lassen. 

Die krankhaften Blutzellen jedoch, die wir in das Plasma der gesunden Kontrollgruppe gegeben haben, sind wieder ‚gesund‘ geworden“, berichten die Wissenschaftler weiter.

• Letzten Endes könnte dies bedeuten, dass eine Transfusion von gesundem Blutplasma in schwer erkrankte Covid-Patienten den Verlauf der Krankheit abmildern könnte, da sich die Transportfähigkeit für den Sauerstoff wieder verbessern würde. 

Bis man dies jedoch gesichert sagen kann, müssten noch weitere Experimente an Patienten selbst vorgenommen werden, nicht nur an Blutproben im Labor.

Die Arbeit "Cross-talk between red blood cells and plasma influences blood flow and omics phenotypes in severe COVID-19" ist eine internationale Kooperation unter Leitung der Universität des Saarlandes und dem saarländische Biotech-Start-up Cysmic GmbH aus Saarbrücken, das eine KI-basierte Analyse der Blutzellen durchgeführt hat. Ebenfalls beteiligt sind unter anderem das Universitätsklinikum Frankfurt am Main, das Universitätsklinikum Würzburg, die Universität von Colorado (Denver, USA) und das Universitätsklinikum des Saarlandes.

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Dr. Steffen Recktenwald
Tel.: 0681 302 – 3943
E-Mail: steffen.recktenwald@uni-saarland.de

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66123 Saarbrücken
Deutschland
Saarland

Telefon: 0681/302-2648
Fax: 0681/302-2609 

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Originalpublikation:

Steffen M Recktenwald, Greta Simionato, Marcelle GM Lopes, Fabia Gamboni, Monika Dzieciatkowska, Patrick Meybohm, Kai Zacharowski, Andreas von Knethen, Christian Wagner, Lars Kaestner, Angelo D'Alessandro, Stephan Quint (2022) Cross-talk between red blood cells and plasma influences blood flow and omics phenotypes in severe COVID-19 eLife 11:e81316

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https://doi.org/10.7554/eLife.81316

Prof. Volker Haucke und Dr. Wonyul Jang: Hungerstoffwechsel in Gang kommt oder gehemmt wird

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit:  Bei Hunger baut die Zelle um

Körperzellen verbrennen Fettreserven, wenn die Versorgung mit Nährstoffen aus der Nahrung unterbleibt. 

Ein Team um Prof. Volker Haucke und Dr. Wonyul Jang vom Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie (FMP) hat nun einen bislang unbekannten Mechanismus entdeckt, wie dieser „Hungerstoffwechsel“ in Gang kommt – und was ihn hemmen kann. 

Die Ergebnisse wurden im angesehenen internationalen Fachblatt Science veröffentlicht.

Damit unser Körper funktioniert, brauchen Zellen Energie – und zwar zu jeder Zeit.

• In Hunger-Phasen, während derer keine Nährstoffe aufgenommen werden, muss sich der zelluläre Stoffwechsel also umstellen, damit die Versorgung mit Energie sichergestellt bleibt.

Neue Erkenntnisse über diesen grundlegenden Mechanismus in der menschlichen Zelle gewannen Forschende des FMP, als sie eine seltene, erblich erworbene Muskelstörung untersuchten, die X-chromosomale Myotubuläre Myopathie (XLCNM). Bei dieser Erkrankung, die meist Jungen betrifft, ist ein Gen auf dem X-Chromosom defekt, was zu einer Entwicklungsstörung der Skelettmuskulatur führt. Diese Muskelschwäche ist so stark ausgeprägt, dass betroffene Kinder oft beatmet werden und im Rollstuhl sitzen müssen. Sie erreichen ein maximales Alter von etwa 10 bis 12 Jahren, in schweren Fällen sterben sie bereits nach der Geburt.

Der bei dieser Erkrankung vorliegende Gendefekt betrifft die Lipidphosphatase MTM1. Dieses Enzym steuert den Umsatz eines Signallipids des Endosoms, eine bläschenartige Struktur in der Zelle, die an der Sortierung von Nährstoffrezeptoren beteiligt ist. Als die Forschenden die Struktur mutierter humaner Muskelzellen aus Patienten studierten, entdeckten sie Veränderungen am Endoplasmatischen Retikulum (ER), einem Membrannetzwerk, das sich über die ganze Zelle erstreckt. In gesunden Zellen stellt das ER eine Mischung miteinander verbundener ausgedehnter, „plattgewalzter“ Membransäcke in der Nähe des Zellkerns und dünner Schläuche in der Zellperipherie dar. In den kranken Zellen ist dieses Gleichgewicht in Richtung der dünnen Schläuche verschoben und die Membransäcke sind zudem durchlöchert. Eine ganz ähnliche Anreicherung dünner ER-Schläuche und durchlöcherter Membransäcke fanden die Forscher in Zellen im Hungerzustand, in denen MTM1 genetisch inaktiviert wurde.
„Muskeln sind sehr hungersensibel, ihre Energiereserven halten nicht lange. Deswegen begannen wir zu vermuten, dass der Defekt in Zellen von XLCNM-Patienten mit einer inkorrekten Antwort auf Hunger zu tun haben könnte“, berichtet Volker Haucke. Bei Hunger entsteht in Zellen ein Mangel an Aminosäuren. Daraufhin, so fanden die Forschenden heraus, verändert das ER in gesunden Zellen seine Form, die äußeren dünnen Schläuche bilden sich zurück und werden zu flachen Membransäcken umgebaut. Diese veränderte Struktur des ER ermöglicht es den Mitochondrien – rundliche Organellen, die die Zelle mit Energie (Adenosintriphosphat, ATP) versorgen und mit dem ER in ständigem Kontakt stehen –, miteinander zu verschmelzen. „Solche etwa zehnfach vergrößerten ‚Riesen-Mitochondrien‘ sind viel besser in der Lage, Fette zu verstoffwechseln“, erläutert Dr. Wonyul Jang, Erstautor der Studie.
Sowohl der Transport als auch die Verbrennung der Fette funktioniert allerdings nicht in Zellen, in denen MTM1 defekt ist. Die Schlüsselrolle spielt dabei das von MTM1 gesteuerte Endosom. Bei Hunger lösen sich in der gesunden Zelle die Kontaktstellen zwischen Endosom und ER auf, das sich in der Folge verformen kann. In Zellen von XLCNM-Patienten bleibt die Kontaktablösung jedoch aus: Das Endosom „zieht“ am ER, so dass periphere Schläuche gebildet werden und die Membransäcke fenestrieren. Da periphere ER-Schläuche für die Teilung der Mitochondrien verantwortlich sind, bleiben diese in Abwesenheit von MTM1 klein. In dieser Form sind sie viel schlechter in der Lage, Speicherfette zu verbrennen, was zu einem massiven Energiemangel in der Zelle führt (1).
„Wir haben einen komplett neuen Mechanismus gefunden, wie verschiedene Kompartimente in der Zelle so miteinander kommunizieren, dass der Zellstoffwechsel je nach Nahrungsangebot umgebaut wird“, fasst Volker Haucke zusammen. Dabei zeigt die aktuelle Arbeit, dass Hungern für die Muskelzellen von XLCNM-Patienten absolut schädlich ist. Sie brauchen stetige Nahrungszufuhr, um einen Abbau der Muskelproteine zu Aminosäuren zu verhindern. In einer zweiten Arbeit (2) konnten Forschende des FMP zeigen, dass sich Defekte infolge des Verlustes der Lipidphosphatase MTM1 durch Inaktivierung des „entgegengesetzten“ Enzyms, der Lipidkinase PI3KC2B, grundsätzlich wieder reparieren lassen. Ob das bei XLCNM-Patienten funktionieren könnte, wird die Zukunft erweisen. Aktuell arbeitet ein Team um Volker Haucke daran, einen passenden Hemmstoff zu finden, der PI3KC2B ausschalten kann. Dass das grundsätzlich möglich ist, konnten sie bereits in Zellkultur nachweisen.

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Professor Dr. Volker Haucke
Direktor am Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie (FMP)
Professor für Molekulare Pharmakologie an der Freien Universität Berlin
Mitglied des Exzellenzclusters NeuroCure
Robert-Rössle-Str.10
13125 Berlin, Campus Berlin-Buch
E-Mail: haucke@fmp-berlin.de
www.leibniz-fmp.de/haucke

Silke Oßwald Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie (FMP)

Telefon: 030 / 94793 - 104
Fax: 030 / 94793 - 109
E-Mail-Adresse: osswald@fmp-berlin.de

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Originalpublikation:

(1) Jang, W., Puchkov, D., Samso, P., Liang, Y.T., Nadler-Holly, M., Sigrist, S.J., Kintscher, U., Liu, F., Mamchaoui, K., Mouly, V., Haucke, V. (2022) Endosomal lipid signalling reshapes the endoplasmic reticulum to control mitochondrial function. Science, 10.1126/science.abq5209
(2) Samso, P.*, Koch, P.A.*, Posor, Y., Lo, W.T., Belabed, H., Nazare, M., Laporte, J., Haucke, V. (2022) Antagonistic control of active surface integrins by myotubularin and phosphatidylinositol 3-kinase C2b in a myotubular myopathy model. Proc Natl Acad Sci USA 119, e2202236119

Diabetes Typ 3: Hyperinsulinämie ist ein Zustand mit abnorm hoher Insulinkonzentration im Blut

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Auslösung von MODY3-Diabetes: Insulinhypersekretion geht dem Versagen der Pankreas-β-Zellen voraus

Um Patienten mit Diabetes bestmöglich behandeln zu können, ist es notwendig, den Krankheitsmechanismus zu verstehen. 

• MODY Typ 3 ist eine monogen vererbte Form von Diabetes, die durch einen Gendefekt im HNF1A-Gen verursacht wird. 

• Die Folge ist ein fortschreitendes Versagen der Beta-Zellen, das zum Ausbruch der Krankheit mit Hyperglykämie führt. 

Warum führen Mutationen in HNF1A zu MODY3-Diabetes? 

Ein Forscherteam unter der Leitung von Henrik Semb, Direktor des Instituts für Translationale Stammzellforschung (IST) am Helmholtz Diabetes Zentrum von Helmholtz Munich, ist dieser Frage nachgegangen und konnte einen neuen Krankheitsmechanismus für den Diabetesausbruch bei MODY3 identifizieren. 

 Aus Stammzellen gewonnener Betazellen-Cluster. Chenglei Tian & Henrik Semb

Aus medizinischer Sicht gibt es verschiedene Arten von Diabetes. 

„Maturity Onset Diabetes of the Young“ (MODY) ist eine seltene monogenetische (durch die Vererbung einer einzigen Genmutation verursachte) Form von Diabetes, die 1-2% der Diabetesfälle ausmacht. 

MODY3 ist die häufigste Form des monogenen Diabetes in der kaukasischen Bevölkerung und wird durch Mutationen im Transkriptionsfaktor HNF1A verursacht.  

Die Patient:innen entwickeln eine fortschreitende Hyperglykämie, die durch einen hohen Blutzuckerspiegel gekennzeichnet ist und auf eine gestörte Insulinsekretion aus den Beta-Zellen (β-Zellen) zurückzuführen ist. 

Die Pathogenese, also die Entstehung der Erkrankung, ist jedoch noch unbekannt.
Der Forscher Henrik Semb und sein Team untersuchten anhand von Stammzellen, die aus von Patienten gewonnenen Zellen hergestellt wurden, warum Mutationen in HNF1A bei MODY3 progressiv zu Diabetes führen. Die Wissenschaftler:innen identifizierten einen neuen pathogenen Mechanismus für das Auftreten von Diabetes bei MODY3. Die untersuchte MODY3-Mutation verursacht eine Hypersekretion von Insulin aus β-Zellen. Eine wichtige Erkenntnis, die dazu beitragen kann, den Diabetes bei Träger:innen der Mutation zu verhindern.

Effizientere Depolarisierung der Membranen in MODY3-β-Zellen

Der Phänotyp von MODY3-Patient:innen ist sehr heterogen, was sich unter anderem in einem sehr unterschiedlichen Alter beim Ausbruch der Krankheit zeigt. Trotz zahlreicher Bemühungen, den zugrundeliegenden Krankheitsmechanismus von MODY3 zu verstehen, sind die Faktoren die Krankheitsausbruchs auslösen nur unzureichend bekannt. Ein besseres Verständnis dessen, was Diabetes bei MODY3-Patient:innen auslöst, eröffnet die Möglichkeit gezielter Behandlungen, die die Krankheit verzögern oder sogar verhindern.

Unter Verwendung von patientenspezifischen induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSCs) rekapitulierten die Erstautoren Florian Hermann und Maya Kjærgaard sowie ihre Kolleg:innen die Empfindlichkeit der Insulinsekretion gegenüber dem Membrandepolarisator Sulfonylharnstoff, ein Phänomen, das häufig bei MODY3-Patient:innen beobachtet wird. Unerwarteterweise zeigten MODY3-Patienten-spezifische HNF1A+/R272C β-Zellen eine übermäßige Insulinsekretion sowohl in vitro als auch in vivo nach Transplantation in Mäuse.  

Übereinstimmend wurde ein Trend zu einem erhöhten Geburtsgewicht bei menschlichen HNF1A-Mutationsträgern im Vergleich zu gesunden Geschwistern festgestellt. 

• Eine verringerte Expression von Kaliumkanälen, insbesondere des KATP-Kanals, in MODY3-β-Zellen führte zu einer erhöhten Kalzium-Signalisierung. 

• Die Rettung des Phänotyps der Insulinhypersekretion durch pharmakologische Maßnahmen an ATP-sensitiven Kaliumkanälen oder an Kalziumkanälen, die durch niedrige Spannungen aktiviert werden, legt nahe, dass der Hypersekretion von Insulin in MODY3 β-Zellen eine effizientere Membrandepolarisation zugrunde liegt.

Erkenntnisse zur Verhinderung oder Verzögerung des Diabetes-Ausbruchs

Die Studie unterstreicht die Bedeutung von patientenspezifischen iPSCs als Plattform für die Untersuchung früher Krankheitsmechanismen, die den Weg für eine personalisierte Medizin ebnen.

Die Ergebnisse unterstreichen ebenfalls die Notwendigkeit einer frühzeitigen Erkennung von Hyperinsulinämie bei HNF1A-Mutationsträger:innen. 

• Hyperinsulinämie ist ein Zustand mit abnorm hoher Insulinkonzentration im Blut. 

• Diese führt zu einer Senkung des Blutzuckerspiegels, der, wenn er zu niedrig ist, lebensbedrohlich sein kann.

Mit diesem Wissen ebneten die Forscher:innen um Henrik Semb den Weg für weitere Untersuchungen, um zu testen, ob Behandlungen zur Verhinderung von Hyperinsulinämie – wie Diäten oder Medikamente – bei Neugeborenen, die Träger:innen von HNF1A-Mutationen sind, das Auftreten von MODY3-Diabetes im späteren Leben verzögern oder sogar verhindern können.

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Prof. Dr. Tor Henrik Semb, Direktor des Instituts für Translationale Stammzellforschung (ITS) am Helmholtz Diabetes Center von Helmholtz Munich
Kontakt: henrik.semb@helmholtz-muenchen.de

Céline Gravot-Schüppel   

Helmholtz Zentrum München Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt (GmbH)

Ingolstädter Landstr.1
85764 Neuherberg
Deutschland
Bayern

E-Mail-Adresse: c.gravot-schueppel@helmholtz-muenchen.de 

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Originalpublikation:

Hermann et al. (2022): An insulin hypersecretion phenotype precedes pancreatic β cell failure in MODY3 patient-specific cells. Cell Stem Cell. DOI: 10.1016/j.stem.2022.12.001