Prof. Dr. Giscard Seebohm: Therapie für Ionenkanalerkrankungen im Herzen (Ionenverschiebungen)

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Ein Molekül als Keil im Kanal: Forschungsgruppe entschlüsselt Wirkungsweise kardiologischer Medikamentenkandidaten

Medikamente gegen Herzerkrankungen: 

Viele nehmen sie, doch kaum jemand weiß, wie sie wirken. 

Deren „Hebel“ sind meist die Ionenkanäle. 

• Diese steuern nicht nur Zahl und Länge der Herzschläge, sondern auch die Schlagkraft. 

Ist die Funktion der Kanäle beeinträchtigt, kann es zu Herzerkrankungen kommen. 

Experte auf diesem Gebiet ist Prof. Dr. Guiscard Seebohm von der Westfälischen Wilhelms-Universität (WWU) Münster, der mit seiner internationalen Arbeitsgruppe nun einen möglichen Therapieansatz für Ionenkanalerkrankungen entwickelt hat. 

Die Ergebnisse sind in der Fachzeitschrift „Communications Biology“ veröffentlicht. 

Prof. Dr. Guiscard Seebohm zeigt ein 3D-Modell des Ionenkanals Kv7.1/KCNE1. M. Heine WWU - M. Heine 

Viele nehmen sie, doch kaum jemand weiß, wie sie wirken – und was sie im Körper auslösen. 

Die Rede ist von Medikamenten gegen Herzerkrankungen. 

Deren „Hebel“ sind meist die Ionenkanäle, denn über die steuert der menschliche Organismus die Zahl und Länge der Herzschläge, aber auch die Schlagkraft. Ist die Funktion der Kanäle beeinträchtigt, kann es neben anderen Erkrankungen auch zu Problemen am Herzen kommen. Um möglichst präzise herzwirksame Medikamente zu entwickeln, bedarf es genauer Kenntnisse über die Wirkweise auf molekularer Ebene – weshalb Prof. Dr. Guiscard Seebohm von der Westfälischen Wilhelms-Universität (WWU) Münster schon seit Jahren auf diesem Gebiet forscht. Mit seiner internationalen Arbeitsgruppe hat er nun im Fachmagazin Communications Biology einen möglichen Therapieansatz für Ionenkanalerkrankungen beschrieben. Dieser basiert auf einer gezielten Korrektur der zugrundeliegenden Ionenkanalfehlfunktion.

Ionenkanäle, die nicht so arbeiten, wie von der Natur vorgesehen, verursachen laut Guiscard Seebohm eine ganze Reihe von potenziell tödlichen Erkrankungen. 

„Da verwundert es nicht, dass etwa die Hälfte aller Medikamente direkt oder indirekt über die Ionenkanäle wirksam sind“, erläutert der Leiter der Abteilung für Zelluläre Elektrophysiologie und Molekularbiologie am Institut für Genetik von Herzerkrankungen. 

Die Kanäle kontrollieren zum Beispiel den Fluss von Natrium- und Calciumionen ins Zellinnere und den Austritt von Kaliumionen aus Herzmuskelzellen.  

• Diese Ionenverschiebungen erzeugen, vereinfacht gesagt, eine Differenz zwischen dem „Drinnen“ und dem „Draußen“ und ermöglichen es dem Herzen, seine Pumparbeit auszuführen. 

Viele herzwirksame Medikamente funktionieren dadurch, dass sie direkt an diese Ionenkanäle andocken und dadurch deren räumliche Form und somit ihre Funktion beeinflussen.

Bei der Entwicklung von derartigen Ionenkanal-wirksamen Medikamenten ergibt allerdings ein großes Problem: 

Zwar lässt sich die Funktionsveränderung des Ionenkanals durch das Molekül nachweisen, doch sind die dafür verantwortlichen Mechanismen bislang nur sehr eingeschränkt vorhersagbar. 

„Ein detailliertes Verständnis auf atomarer Ebene würde nicht nur die gezieltere Entwicklung wirksamer Medikamente ermöglichen“, betont Guiscard Seebohm. „Es könnte zugleich dabei helfen, unerwünschte Nebenwirkungen frühzeitig zu erkennen und zu vermeiden.“

Im Zentrum der Forschungen seiner Arbeitsgruppe steht ein Molekül aus der Gruppe der Benzodiazepine, das sich an den Kaliumionenkanal Kv7.1/KCNE1 bindet und dessen Funktion erhöht. Fachleute sprechen von einem Aktivator. „Der Nutzen des von uns untersuchten Moleküls lässt sich mit einem Bild veranschaulichen: 

Es hält die Kanäle offen – ähnlich einem Keil, der verhindert, das eine geöffnete Tür wieder zufällt“, sagt Guiscard Seebohm. 

Eine solche Substanz, die einen Kanal stimuliert, könnte sich als Medikament gegen Herzrhythmusstörungen eignen. 

Allerdings, betont Dr. Julian Schreiber, Erstautor der publizierten Studie: 

„Derartige Medikamente bergen immer auch die Gefahr, selbst Herzrhythmusstörungen zu fördern – daher ist es wichtig, ganz genau zu verstehen, wie der Medikamentenkandidat seine Wirkung auf den Ionenkanal erzielt. 

Unsere Arbeit hilft, Nebenwirkungen zu reduzieren“.

Die Gruppe um Guiscard Seebohm griff neben molekularbiologischen Methoden auf komplexe Computersimulationen zurück. „Unsere Ergebnisse erweitern das molekulare Verständnis und liefern eine solide Basis für die computergestützte Medikamentenentwicklung“, resümiert Guiscard Seebohm. Kooperiert hat der Molekularbiologe mit Forscherinnen und Forschern der WWU-Graduiertenschule Chembion, aus Düsseldorf und den USA.

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Prof. Dr. Guiscard Seebohm
Institut für Genetik von Herzerkrankungen (IfGH) an der WWU Münster
Abteilungsleiter Zelluläre Elektrophysiologie und Molekulabiologie
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E-Mail-Adresse: norbert.robers@uni-muenster.de

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Originalpublikation:

Schreiber, J.A., Möller, M., Zaydman, M. et al. A benzodiazepine activator locks Kv7.1 channels open by electro-mechanical uncoupling. Commun Biol 5, 301 (2022). DOI: 10.1038/s42003-022-03229-8

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https://www.medizin.uni-muenster.de/ifgh/abteilung-zellulaere-elektrophysiologie... Abteilung Zelluläre Elektrophysiologie und Molekulabiologie

Prof. Dr. Samuel Sossalla: Dr. med. univ. Philipp Bengel: Dysbalancen zwischen den einzelnen Ionenströmen - Herzrhythmusstörungen - Herzschwäche

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Neue Erkenntnisse zur Entstehung von Herzrhythmusstörungen bei Herzschwäche-Patient*innen

Forscher*innen des Herzzentrum der Universitätsmedizin Göttingen entdecken neuen Entstehungsmechanismus von Herzrhythmusstörungen bei Herzinsuffizienz. 

Ergebnisse in renommierter Fachzeitschrift Nature Communications publiziert. 

 Dr. med. univ. Philipp Bengel, Assistenzarzt der Klinik für Kardiologie und Pneumologie der UMG umg/hzg

• Jeder Herzschlag ist eine Aufeinanderfolge von elektrophysiologischen und biochemischen Prozessen. 

• Bei einem gesunden Herzen sind die verschiedenen Ionenströme haargenau aufeinander abgestimmt. 

• Kommt es zu Dysbalancen zwischen den einzelnen Ionenströmen, begünstigt dies das Auftreten von Herzrhythmusstörungen. 

Das ist bei verschiedenen Herzerkrankungen der Fall, insbesondere aber bei Patient*innen mit Herzschwäche. 

• Vor allem kommt es hier zu einem verspäteten Schließen von Natriumkanälen und dem Entstehen eines spät fließenden Natriumstroms, der zu den genannten Dysbalancen führt. 

Insbesondere Rhythmusstörungen aus den Herzkammern sind dabei potenziell lebensbedrohlich und führen zu einer erhöhten Sterblichkeit der Patient*innen.

Forscher*innen des Herzzentrums der Universitätsmedizin Göttingen (UMG) unter der Leitung von Prof. Dr. Samuel Sossalla, Leiter der Arbeitsgruppe Kardiovaskuläre experimentelle Elektrophysiologie und Bildgebung, und Prof. Dr. Katrin Streckfuß-Bömeke, Leiterin der Arbeitsgruppe Translationale Stammzellforschung, beide Klinik für Kardiologie und Pneumologie der UMG, ist es gelungen, einen neuen Entstehungsmechanismus von Herzrhythmusstörungen bei Herzschwäche aufzudecken. Ihre Erkenntnisse wurden in der renommierten Fachzeitschrift Nature Communications veröffentlicht.

„Von Herzrhythmusstörungen ist etwa jeder dritte Herzschwäche-Patient betroffen. Bislang gibt es nur wenige Medikamente für die Behandlung, die zugelassenen Präparate führen oft zu starken Nebenwirkungen. Daher besteht der Bedarf, neue wirksame Substanzen zu entwickeln, die für diese Patient*innen sicher und wirksam eingesetzt werden können. Um dies zu erreichen, ist zunächst jedoch ein verbessertes Verständnis für die Entstehung der Rhythmusstörungen nötig“, sagt Prof. Sossalla.

Die Arbeitsgruppen um Prof. Dr. Streckfuß-Bömeke und Prof. Dr. Sossalla untersuchen seit längerer Zeit die Entstehung des späten Natriumstroms. Durch eine Vielzahl aufwändiger Versuchsreihen konnten sie nun nachweisen: 

Ein eigentlich dem Nervensystem zugeordneter Natriumkanal (NaV1.8) kommt bei einer Herzschwäche vermehrt in den Herzmuskelzellen vor.  

• Dieser interagiert mit der Kalzium-Calmodulin-abhängigen-Proteinkinase II (CaMKII), einem zentralen Protein in der Entstehung der Herzschwäche. 
• Durch diese Interaktion kommt es zu einer dramatischen Steigerung des späten Natriumstroms.

Für ihre Untersuchungen verwendeten die Forscher*innen Herzmuskelgewebe von Patient*innen mit Herzschwäche sowie humane induzierte pluripotente Stammzellen. Diese Zellen werden aus Haut- oder Blutbiopsien von Patient*innen gewonnen und unter definierten Bedingungen zu schlagenden Herzmuskelzellen umgewandelt.

„In diesen Zellen wurde mit der Genschere CRISPR-Cas9 der Natriumkanal Nav1.8 herausgeschnitten. Bei den so veränderten Zellen konnte der späte Natriumstrom tatsächlich gestoppt werden. Dies brachte den endgültigen Nachweis, dass Nav1.8 am späten Natriumstrom beteiligt ist“, sagt Prof. Streckfuß-Bömeke. 

In weiteren Versuchen mit den veränderten Zellen bestätigte sich die Annahme, dass sich mit Hemmung des späten Natriumstroms auch die Herzrhythmusstörungen vermindern. „Im Mausmodell zeigten sich ebenfalls weniger Herzrhythmusstörungen, nachdem Nav1.8 ausgeschaltet wurde. Dadurch verbesserte sich auch das Überleben der Mäuse. Dies macht Hoffnung, dass es sich hierbei tatsächlich um einen wirksamen Therapieansatz für Rhythmusstörungen handelt“, sagt Dr. Philipp Bengel, Assistenzarzt der Klinik für Kardiologie und Pneumologie der UMG und einer der Erstautoren der Publikation.

In einem nächsten Schritt möchten die Wissenschaftler*innen Hemmer des Kanals im Hinblick auf die Wirksamkeit bei Herzrhythmusstörungen untersuchen, die bereits im Bereich der Schmerzforschung in klinischen Studien eingesetzt wurden.

„Die Studie ist eine wichtige Grundlage und könnte ein Durchbruch für die bis dato nicht ausreichende Behandlung der Herzrhythmusstörung bei Herzinsuffizienz-Patient*innen darstellen. 

Die Zusammenarbeit verschiedener Arbeitsgruppen am Herzzentrum Göttingen waren die Voraussetzungen, verschiedene Sichtweisen und Ansätze zum Gewinn neuer, wichtiger Erkenntnisse beizutragen“, sagt Prof. Dr. Gerd Hasenfuß, Vorsitzender des Herzzentrums der Universitätsmedizin Göttingen und Mitautor der Studie.

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Originalpublikation:Logo Herzzentrum UMG

Originalpublikation: Bengel, P., Dybkova, N., Tirilomis, P. et al. Detrimental proarrhythmogenic interaction of Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase II and NaV1.8 in heart failure. Nat Commun 12, 6586 (2021). https://doi.org/10.1038/s41467-021-26690-1

 

Dr. Andreas Walther: Anhaltende depressive Störungen - Verformbarkeit von Blutzellen/Immunzellen - verschlechterte Zellfunktionen - generelle Erschöpfungen

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Depressive Störungen können zu Veränderungen der Immunzellen führen

Eine aktuelle Studie der TU Dresden und der Universität Zürich in Kooperation mit dem Max-Planck-Institut für die Physik des Lichts stellt erstmals einen Zusammenhang zwischen depressiven Störungen und mechanischen Merkmalen aller wichtigen Blutzelltypen her. 

• Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass depressive Störungen und insbesondere anhaltende depressive Störungen mit einem allgemeinen Anstieg der Verformbarkeit von Immunzellen einhergehen, was auf eine verschlechterte Zellfunktion hinweisen könnte und die generelle Erschöpfung bei vielen Depressionspatient:innen weiter erklären könnte. 

 Echtzeit-Verformbarkeitszytometrie und anschließende AI-basierte Klassifizierung von Blutzellen. Andreas Walther, CC BY-NC 4.0

• Interessenverlust, Freudlosigkeit, Antriebsmangel und erhöhte Ermüdbarkeit – all diese Beschwerden gehören zu den Hauptsymptomen von Depression, einer psychischen Erkrankung, an der in Deutschland schätzungsweise fünf Prozent der Bevölkerung leiden. 

• Pathophysiologische Merkmale depressiver Störungen sind häufig chronische Entzündungen geringen Ausmaßes und ein erhöhter Glukokortikoidausstoß.
  

In einer neuen Studie, die in dieser Woche in der renommierten Fachzeitschrift „Translational Psychiatry“ veröffentlicht wurde, stellen Forschende der Technischen Universität Dresden, der Universität Zürich sowie des Max-Planck-Instituts für die Physik des Lichts und des Max-Planck-Zentrums für Physik und Medizin Erlangen erstmals einen Zusammenhang zwischen depressiven Störungen und mechanischen Veränderungen der Blutzellen her.

Dafür führten die Forschenden eine Querschnitts-Fall-Kontroll-Studie durch, bei der eine bildbasierte morpho-rheologische Charakterisierung von unmanipulierten Blutproben erfolgte, die eine Verformbarkeitszytometrie in Echtzeit (RT-DC) ermöglichte. 69 Personen mit einem hohen Risiko für depressive Störungen und 70 gesunde Kontrollpersonen wurden in die Studie aufgenommen und mit dem „Composite International Diagnostic Interview“, einem weltweit anerkannten klinischen Interview für psychiatrische Störungen, klinisch untersucht. Mit Hilfe der KI-Methode des Deep Learnings, angewendet auf über 16 Millionen Blutzellbildern, wurden die wichtigsten Blutzelltypen klassifiziert und Parameter wie Zellgröße und Zellverformbarkeit jeder einzelnen Zelle quantifiziert.

Dabei fanden die Wissenschaftler:innen heraus, dass periphere Blutzellen bei Patient:innen mit depressiven Störungen im Vergleich zu Kontrollpersonen verformbarer waren, während die Zellgröße nicht beeinflusst wurde. 

Personen, die über den Lebensverlauf an einer persistierenden depressiven Störung gelitten hatten, weisen eine erhöhte Zellverformbarkeit bei Monozyten und Neutrophilen auf, während sich bei einer gegenwärtigen persistierenden depressiven Störung Erythrozyten stärker verformten. 

• Auch Lymphozyten waren bei Personen mit einer aktuellen depressiven Störung stärker verformbar.

Damit zeigt die Studie erstmals, dass depressive Störungen und insbesondere persistierende depressive Störungen, welche über einen Zeitraum von über zwei Jahren anhalten, mit einer erhöhten Deformierbarkeit der Blutzellen einhergehen. 

• Während alle großen Blutzellen zu einer erhöhten Verformbarkeit neigen, sind Lymphozyten, Monozyten und Neutrophile am stärksten betroffen. 

• Dies deutet darauf hin, dass bei depressiven Störungen mechanische Veränderungen der Immunzellen auftreten, die für eine anhaltende Immunreaktion ursächlich sein könnten. 

Mit der Identifizierung dieses Pathomechanismus könnten zukünftig neue Möglichkeiten zur Therapie einhergehen, welche die dysfunktionale Zellfunktion über die Verbesserung zellmechanischer Prozesse wiederherstellen könnte.

Für Erstautor Dr. Andreas Walther, der die Studie an der Professur für Biopsychologie der TU Dresden durchgeführt hat und mittlerweile am Institut für Klinische Psychologie und Psychotherapie der Universität Zürich tätig ist, bedeutet es viel, sowohl biologische als auch psychologische Therapien voranzutreiben, welche depressive Störungen auf lange Sicht effizienter und nachhaltiger therapieren: „Wir arbeiten parallel an der Erforschung pharmakologischer Therapien zur Verbesserung einer dysfunktionalen Biologie sowie an psychologischen Therapien zur Verbesserung dysfunktionaler kognitiver und emotionaler Prozesse. Meines Erachtens lässt sich nämlich nur in einem holistischen Ansatz dieses komplexe Störungsbild verstehen und effizient therapieren und hoffentlich in Zukunft viel Leid verhindern.“

Bildbeschreibung:
Links: Es wird eine schematische Darstellung eines RT-DC-Messchips gezeigt. Vollblut wurde in Messpuffer (CellCarrierB) resuspendiert, in eine Spritze aufgezogen und an den Probeneinlass angeschlossen. CellCarrierB wurde in einer zweiten Spritze als Mantelflüssigkeit verwendet, und die Probe und der Mantel wurden in einem Verhältnis von 1:3 unter konstantem Fluss (0,06 μL/s) durch den Chip geleitet. Der Chip wurde an einem inversen Mikroskop befestigt, und von jeder Zelle wurde ein Bild am Ende einer 600 μm langen Verengungskanüle aufgenommen.
Rechts: Mit ShapeOut, einem Open-Source-Softwaretool, wurden die Daten aufgezeichnet. Das Punktdiagramm zeigt eine Messung von über 38000 Blutzellen eines Studienteilnehmers, aufgetragen in Zellgröße (projizierte Fläche [μm2]) und Zellverformbarkeit. Zur besseren Darstellung ist das Verhältnis von Leukozyten (IV, Vi-iii) zu Erythrozyten und Thrombozyten (I-III) künstlich erhöht. Um die verschiedenen Blutzelltypen zu identifizieren, wurden die Bilder in AIDeveloper importiert, ein Open-Source-Softwaretool zum Trainieren, Bewerten und Anwenden neuronaler Netze für die Bildklassifizierung. Ein auf der LeNet5-Architektur basierendes neuronales Netz, das bereits für die Klassifizierung von Blutzellen trainiert wurde, wurde in AID geladen und zur Klassifizierung von I = Thrombozyten, II = Erythrozyten, III = Erythrozyten-Doubletten, IV = Lymphozyten, Vi = Eosinophile, Vii = Neutrophile und Viii = Monozyten verwendet. Schließlich wurden die Mittelwerte für die Zellverformbarkeit und die Zellgröße für jeden Zelltyp einzeln extrahiert.

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Dr. Andreas Walther
Biopsychologie
TU Dresden
und
Klinische Psychologie und Psychotherapie
Universität Zürich
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Julian Eder
Biopsychologie
TU Dresden
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Katrin Presberger
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Originalpublikation:

Andreas Walther; Anne Mackens-Kiani; Julian Eder; Maik Herbig; Christoph Herold; Clemens Kirschbaum; Jochen Guck; Lucas Daniel Wittwer; Katja Beesdo-Baum; Martin Kräter. Depressive disorders are associated with increased peripheral blood cell deformability: A cross-sectional case-control study (Mood-Morph). Translational Psychiatry. DOI: https://doi.org/10.1038/s41398-022-01911-3

PD Dr. Dr. Corinna Seliger-Behme: Häufigkeit und Risikofaktoren für Suizidalität bei Krebspatienten: psychoonkologische Begleitung und psychotherapeutische Betreuung

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Analyse zum Suizidrisiko bei Krebspatienten

Forschende des Universitätsklinikums Heidelberg und der Universität Regensburg haben ein nahezu doppelt so hohes Suizidrisiko bei Krebspatienten im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung festgestellt / Publikation in der Fachzeitschrift „Nature Medicine“ / Daten von knapp 47 Millionen Krebspatienten aus Industrienationen analysiert / Mediziner empfehlen psychoonkologische Unterstützung als frühen und festen Bestandteil der Therapieplanung / Zukünftige Studien sollen helfen, die Risikofaktoren besser zu verstehen, um Strategien zur Suizidprävention bei Krebspatienten zu entwickeln

• Die Diagnose einer Krebserkrankung ist ein gravierender Einschnitt in das bisherige Leben und kann bei den betroffenen Patienten zu Zukunftsängsten, psychischer Erschöpfung und depressiven Symptomen führen. 

Basierend auf Daten von knapp 47 Millionen Krebspatientinnen und -patienten hat ein interdisziplinäres Team unter Leitung von PD Dr. Dr. Corinna Seliger-Behme, Oberärztin an der Klinik für Neurologie am Universitätsklinikum Heidelberg (UKHD), mit Kolleginnen und Kollegen der Abteilungen für Psychiatrie und Epidemiologie der Universität Regensburg Häufigkeiten und Risikofaktoren für Suizidalität bei Krebspatienten untersucht. 

• Die Analyse zeigt, dass Suizide bei Krebspatienten fast doppelt so häufig wie in der Allgemeinbevölkerung vorkommen. 

• Das Suizidrisiko steht dabei in engem Zusammenhang mit verschiedenen Risikofaktoren wie der Prognose der Krebserkrankung, dem Krankheitsstadium, der Zeit seit Bekanntwerden der Krebsdiagnose, dem Familienstand oder dem Wohnort. 

Zukünftige Studien sollen auf Grundlage der Ergebnisse der Heidelberger und Regensburger Forschenden die Entstehung von Angst und Depression bei Krebspatienten genauer untersuchen. 

Ziel ist es, daraus Strategien und Maßnahmen für die Suizidprävention abzuleiten.

• „Patientinnen und Patienten mit einer prognostisch besonders ungünstigen Krebserkrankung und solche, deren Krebsdiagnose weniger als ein Jahr zurücklag, zeigten in unserer Studie ein 3,5 bzw. 3-fach erhöhtes Suizidrisiko im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung. 

Ein auffällig hohes Suizidrisiko war zudem bei Krebspatienten in den USA im Vergleich zu europäischen Krebspatienten zu beobachten“, berichtet PD Dr. Dr. Corinna Seliger-Behme. 

„Eine mögliche Erklärung kann in der nicht flächendeckend vorhandenen gesetzlichen Krankenversicherung in den USA gesehen werden. Eine Krebserkrankung ist für amerikanische Patienten daher besonders häufig mit hohen finanziellen Belastungen verbunden und einem erschwerten Zugang zu Hilfsangeboten wie einer psychologischen Beratung“, sagt Professor Dr. Dr. Michael F. Leitzmann, Direktor des Instituts für Epidemiologie und Präventivmedizin der Universität Regensburg. Und auch der Familienstand hat Auswirkungen: 

Verheiratete Krebspatienten wiesen eine niedrigere Suizidsterblichkeit auf als unverheiratete alleinlebende Krebspatienten. 

Aus Studien ist bereits bekannt, dass verheiratet zu sein suizidpräventiv wirkt, was vermutlich darauf beruht, dass der Partner eine Stütze bei der Bewältigung einer Krebsdiagnose sein kann. 

Aufgrund fehlender Daten war es allerdings nicht möglich, das Suizidrisiko von Krebspatienten zu bewerten, die in einer Beziehung leben, aber nicht verheiratet sind. 

Die Ergebnisse der Studie lassen sich zudem nicht auf alle Länder weltweit übertragen, da für die Auswertung primär Daten aus Industrienationen verfügbar waren.

Wichtig: Zugang zu professioneller Betreuung und Nachsorge

Eine Krebserkrankung stellt immer eine Ausnahmesituation dar, die große Herausforderungen mit sich bringt. 

• Behandlungsbedürftige psychische Belastungen können sich entwickeln, bis hin zur Suizidalität. 

Eine psychoonkologische Begleitung kann Wege aufzeigen, mit Ängsten und Belastungen umzugehen, ein Gefühl von Kontrolle zurückzugewinnen und neue Perspektiven zu entwickeln. 

„Ein Suizid kann häufig verhindert werden, wenn entsprechende Gedanken offen angesprochen werden und frühzeitig eine psychoonkologische oder sogar psychotherapeutische Betreuung eingeleitet wird. 

• Der Zugang zu professioneller psychoonkologischer Begleitung und Nachsorge sollte daher ein integraler Bestandteil jeder Krebstherapie sein“, sagt Oberarzt Dr. Till Johannes Bugaj, Leiter des psychoonkologischen Beratungsdienstes am Nationalen Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) Heidelberg. 

Ein weiterer wichtiger Baustein für die Suizidprävention bei Krebspatienten und -patientinnen bildet die Palliativmedizin. 

„Viele Menschen mit Krebs sind nicht depressiv im psychiatrischen oder psychotherapeutischen Sinne, sondern haben ganz konkrete Angst vor Siechtum oder anderem schlimmem Leiden“, sagt Professor Dr. Bernd Alt-Epping, Ärztlicher Direktor der Klinik für Palliativmedizin des UKHD. 

„Um das zu umgehen, entwickeln manche Patienten und Patientinnen Gedanken, das Leben vorzeitig enden zu lassen.“ 

Diesen Gedanken setzt die Palliativmedizin breite Unterstützung und Symptomlinderung entgegen.

Das NCT Heidelberg ist eine gemeinsame Einrichtung des UKHD und des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ) und bietet seinen Patientinnen und Patienten neben der interdisziplinären medizinischen Versorgung ein umfassendes Beratungs- und Unterstützungsangebot.

Bundesweit finden Betroffene Ansprechpartnerinnen und Ansprechpartner sowie Unterstützungsangebote begleitend zur onkologischen Behandlung über ihr Behandlungsteam und über die Seiten des Krebsinformationsdiensts (KID) des DKFZ.

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PD Dr. Dr. Corinna Seliger-Behme
Klinik für Neurologie am Universitätsklinikum Heidelberg
Im Neuenheimer Feld 400
69120 Heidelberg
Tel. 06221 56-7504
E-Mail: Corinna.Seliger-Behme@med.uni-heidelberg.de

Prof. Dr. Dr. Michael Leitzmann
Institut für Epidemiologie und Präventivmedizin
Universitätsklinikum Regensburg
Franz-Josef-Strauß-Allee 11
93053 Regensburg
Tel. 0941 944-5200
E-Mail: Michael.Leitzmann@klinik.uni-regensburg.de

Julia Bird Universitätsklinikum Heidelberg

Im Neuenheimer Feld 672
69120 Heidelberg
Deutschland
Baden-Württemberg

Telefon: 06221 564537
Fax: 06221 564544
E-Mail-Adresse: julia.bird@med.uni-heidelberg.de

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Originalpublikation:

Heinrich M, Hofmann L, Baurecht H, Kreuzer P, Knüttel H, Leitzmann F and Seliger C. Suicide risk and mortality among patients with cancer; Nature Medicine; 2022. DOI 10.1038/s41591-022-01745-y

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Weitere Informationen für international Medizin am Abend Berlin Beteiligte

https://www.klinikum.uni-heidelberg.de/neurologische-klinik

https://www.telefonseelsorge.de/

https://www.deutsche-depressionshilfe.de/start

https://www.krebsinformationsdienst.de/

https://www.nct-heidelberg.de/fuer-patienten/beratungsangebote.html

https://www.ukr.de/innere-medizin-3/team-ansprechpartner/psychoonkologischer-die...

https://www.uni-regensburg.de/medizin/epidemiologie-praeventivmedizin/epidemiolo...

 

flimmernden“ Herzvorhof Blutgerinnsel (Thromben): neue orale Antikoagulans Asundexian

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Neues Medikament zur Gerinnungshemmung für die Schlaganfallprävention mit geringem Blutungsrisiko

Zur Schlaganfallprävention ist in bestimmten Situationen oder bei bestimmten Erkrankungen die Gabe von gerinnungshemmenden Medikamenten (Antikoagulanzien) notwendig – beispielsweise bei Vorhofflimmern, einer relativ häufigen Herzrhythmusstörung älterer Menschen. 

Dafür steht heute eine Reihe verschiedener oraler Präparate zur Verfügung, die zu einer effektiven Gerinnungshemmung führen und damit Schlaganfälle vermeiden. 

Allerdings erhöhen sie auch das Risiko für Blutungen. 

Eine neue Substanz, Asundexian, zeigte nun in einer Phase-II-Studie [1] eine hohe gerinnungshemmende Wirksamkeit bei gleichzeitig deutlich reduziertem Blutungsrisiko.

Ältere Menschen leiden relativ häufig an Vorhofflimmern (VHF), einer oftmals symptomlosen Herzrhythmusstörung. 

In Deutschland leidet ca. 1% der Gesamtbevölkerung und ca. 20% der älteren Menschen an einem VHF [2] – das sind ca. 1,8 Millionen Betroffene [3]. 

Die häufigsten zugrunde liegenden Ursachen des VHF sind Bluthochdruck und Herzschwäche [4].

• Beim VHF breiten sich die elektrischen Impulse in den Vorhöfen nicht mehr regelmäßig aus. 

• Dadurch gibt es im linken Herzvorhof keine rhythmischen Kontraktionen mehr, durch die das Blut normalerweise bei jedem Herzschlag zügig in die linke Herzkammer weitertransportiert wird, sondern der Vorhof bewegt sich hochfrequent und unkoordiniert, er „flimmert“. 

Dies ist zunächst nicht gefährlich, über längere Zeit kann sich jedoch neben anderen Gesundheitsproblemen das Schlaganfallrisiko erhöhen. 

• Der Grund ist, dass sich im „flimmernden“ Herzvorhof Blutgerinnsel (Thromben) bilden können, da in einem kleinen Bereich (im „Herzohr“) durch die fehlende rhythmische Entleerung der Blutfluss praktisch zum Stillstand kommt – und stehendes Blut gerinnt. 

• Kleine Stückchen des Thrombus können sich im Verlauf ablösen, mit dem Blutstrom in Gehirnarterien gelangen, stecken bleiben und einen plötzlichen Gefäßverschluss auslösen (Hirninfarkt bzw. ischämischer Schlaganfall).

Die optimale Therapie des VHF besteht in der kardiologischen Behandlung, wodurch das Flimmern unterbrochen wird und der Vorhof wieder koordiniert an der Pumpfunktion des Herzens teilnimmt. Wenn diese Behandlung nicht möglich oder nicht erfolgreich ist, wird zur Schlaganfallprävention die Gabe von gerinnungshemmenden Medikamenten (Antikoagulanzien) empfohlen. Dafür gibt es verschiedene orale Substanzen; neben den klassischen Vitamin K-Antagonisten (Marcumar®) sind seit einiger Zeit die sogenannten direkten oralen Antikoagulanzien („DOACs“) verfügbar, die spezifisch einzelne Gerinnungsfaktoren (Proteine) hemmen, beispielsweise den Faktor IIa (Dabigatran) oder Faktor Xa (Apixaban, Edoxaban, Rivaroxaban). DOACs sind besser steuerbar als Marcumar, da die Wirkung praktisch sofort einsetzt und beim Absetzen auch schnell wieder nachlässt. Alle Präparate haben jedoch das Problem, dass sie nicht nur die Gerinnung hemmen, sondern gleichzeitig das allgemeine Blutungsrisiko leicht erhöhen.

• Das neue orale Antikoagulans Asundexian (ein sogenanntes „small molecule“) hemmt den Faktor XIa und soll thromboembolische Ereignisse bei nur minimalen Effekten auf die Blutgerinnung bzw. geringem Blutungsrisiko verhindern. 

Die nun publizierte Phase-2-Dosisfindungsstudie „Pacific-AF“ verglich randomisiert doppelblind zwei Dosierungen Asundexian gegenüber einer Standardbehandlung mit Apixaban bei Menschen ab 45 Jahren mit Vorhofflimmern hinsichtlich der Inzidenz von Blutungsereignissen. 

Die Studie wurde in 14 Ländern an insgesamt 93 Zentren durchgeführt (12 europäische Länder, Kanada und Japan). Einschlusskriterium war ein CHA2DS2-VASc-Score (zur Abschätzung des Thrombembolie-Risikos bei Vorhofflimmern anhand anamnestischer Risikofaktoren) von ≥ 2 (Männer) oder ≥ 3 (Frauen) sowie ein erhöhtes Blutungsrisiko. Die Teilnehmenden wurden in drei gleichgroße Gruppen randomisiert und erhielten einmal täglich 20 mg oder 50 mg Asundexian oder zweimal täglich 5 mg Apixaban. Es erfolgte außerdem eine Stratifizierung nach der bisherigen DOAC-Einnahme vor Studienbeginn. Primärer Endpunkt war eine Kombination großer bzw. klinisch relevanter, kleinerer Blutungen gemäß den ISTH-Kriterien („International Society on Thrombosis and Haemostasis“). Insgesamt wurden 755 geeignete Patientinnen und Patienten randomisiert und 753 ausgewertet (249 erhielten 20 mg und 254 erhielten 50 mg Asundexian und 250 hatten Apixaban). Das mittlere Alter der Teilnehmenden lag bei 73,7±8,3 Jahren, 41% waren weiblich, 29% hatten eine chronische Nierenerkrankung und der mittlere CHA2DS2-VASc-Score betrug 3,9±1,3.

Mit Asundexian 20 mg wurde eine 81%ige Hemmung der Faktor XIa-Maximalkonzentrationen im Blut erzielt sowie eine 94%ige Inhibition der FXIa-Talspiegel. Die Inzidenz-Ratio für das Auftreten des primären Endpunktes lag bei 0,5 für 20 mg Asundexian (drei Ereignisse), bei 0,16 für 50 mg Asundexian (ein Ereignis) und bei 0,33 für beide gepoolten Asundexian-Gruppen (vier Ereignisse) gegenüber der Behandlung mit Apixaban (sechs Ereignisse). Die sonstige Nebenwirkungsrate war in allen drei Gruppen ähnlich: Sie betrug 47% bei den mit 20 mg Asundexian Behandelten, ebenfalls 47% bei 50 mg Asundexian und 49% bei Apixaban.

„Bei Behandlung von Patientinnen und Patienten mit Vorhofflimmern mit dem Faktor XIa-Inhibitor Asundexian – in zwei verschiedenen Dosierungen – gab es mit insgesamt 4/503 (0,8%) deutlich weniger Blutungsereignisse als mit der Apixaban-Standardmedikation mit 6/250 (2,4%)“, so das Fazit von Prof. Hans Christoph Diener, Essen. 

„Die Blutungsraten wurden um 67% reduziert – bei fast vollständiger Hemmung des Gerinnungsfaktors XIa. Diese Ergebnisse sind vielversprechend und wir erwarten nun mit Spannung prospektive klinische Outcome-Studien zur Schlaganfallprävention für diese neue Substanz.“

[1] Piccini JP, Caso V, Connolly SJ et al. the PACIFIC-AF Investigators. Safety of the oral factor XIa inhibitor asundexian compared with apixaban in patients with atrial fibrillation (PACIFIC-AF): a multicentre, randomised, double-blind, double-dummy, dose-finding phase 2 study. Lancet 2022 Apr 03;
Published Online https://doi.org/10.1016/S0140-6736(22)00456-1
[2] Kompetenznetz Vorhofflimmern e. V. http://kv2020.vs10366.internet1.de/de/patienteninformation/vorhofflimmern
[3] https://www.herzstiftung.de/infos-zu-herzerkrankungen/herzrhythmusstoerungen/vor...
[4] https://www.herzstiftung.de/infos-zu-herzerkrankungen/herzrhythmusstoerungen/vor...

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Co-Infektionen mit Hepatitis-Viren C und E (HCV und HEV)

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Ich war zuerst da! Wie Heptitis C Hepatitis E hemmt

Infektionen mit Hepatis C und E sind so verbreitet, dass rein statistisch viele Menschen mit beiden Viren gleichzeitig infiziert sein müssten. 

Es werden aber nur sehr wenige solcher Fälle bekannt. 

Eine Vermutung, warum das so ist, hat ein Forschungsteam der Abteilung für Molekulare und Medizinische Virologie der Ruhr-Universität Bochum (RUB): 

• Die Forschenden haben festgestellt, dass sich bei einem parallelen Befall die Viren gegenseitig hemmen. 

Das Team um Thomas Burkard berichtet in der Zeitschrift „Cells“ vom 8. März 2022. 

Replikation von Hepatitis C virus (HCV) und Heaptitis E Virus (HEV) in humanen Leberzellen. HCV leuchtet bei erfolgreicher Vermehrung rot, HEV grün. © Abteilung für Molekulare und Medizinische Virologie 

Dass es Co-Infektionen mit Hepatitis-Viren gibt, ist bekannt. 

„Die Co-Infektion von Hepatitis C und E wurde bisher allerdings nicht systematisch untersucht“, so Thomas Burkard. „Dabei steht immer im Raum, dass eine zeitgleiche Infektion mit zwei Viren vielleicht besonders gefährlich sein könnte.“

Ein einzelnes Protein unterdrückt die Infektion

Um mehr über die parallele Infektion mit Hepatitis-C-Virus (HCV) und Hepatitis-E-Virus (HEV) herauszufinden, infizierten die Forschenden zunächst Leberzellen in Zellkultur mit beiden Erregern. 

Dabei stellte sich heraus, dass das Hepatitis-C-Virus in der Lage ist, eine Infektion mit Hepatitis E zu unterdrücken. 

Das Team machte sich daran, die Ursachen dafür zu ergründen. 

„HCV besteht aus zehn Proteinen“, erklärt Thomas Burkard. 

„Indem wir dafür gesorgt haben, dass einzelne davon im Übermaß hergestellt werden, konnten wir ihre Auswirkung untersuchen.“ So konnten die Forschenden herausfinden, dass ein einzelnes Virus-Protein – namens NS3/4A – die Vermehrung der Hepatitis-E-Viren in der Zellkultur erfolgreich unterdrückt. „Es schien so, als sei eine Co-Infektion mit beiden Viren nur sehr eingeschränkt möglich“, so Thomas Burkard.

Experimente im Tiermodell boten allerdings ein etwas anderes Bild: 

Genetisch veränderte Mäuse, die eine menschliche Leber haben, konnten sich mit beiden Viren infizieren. 

Je nachdem, welchem sie zuerst ausgesetzt waren, verliefen die Infektionen aber unterschiedlich. 

• War HEV zuerst da, konnte HCV die Tiere nicht erfolgreich infizieren. 

• War HCV zuerst da, verlief die Infektion mit HEV oft verlangsamt. 

„Hier stellte sich HCV also nicht als so dominant heraus wie in der Zellkultur“, so Thomas Burkard. 

Genauere Untersuchungen der Leberzellen sollen nun Aufschluss darüber geben, was dem zugrunde liegt: „Vielleicht finden wir nur Inseln, die jeweils mit dem einen oder dem anderen Virus infiziert sind“, mutmaßt der Forscher. „Fest steht auf jeden Fall, dass es zwischen den beiden Viren einen gegenseitigen Einfluss gibt.“

Förderung

Die Arbeiten wurden gefördert durch das Bundesgesundheitsministerium (ZMVI1-2518FSB705), die Research Foundation Flanders (FWO-Vlaanderen, Projekt G047417N und VirEOS 30981113) sowie den Open-Access-Publikationsfonds der Ruhr-Universität Bochum.

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Originalpublikation:

Thomas Burkard et al.: Viral interference of Hepatitis C and E virus replication in novel experimental co-infection systems, in: Cells, 2022, DOI: 10.3390/cells11060927, https://www.mdpi.com/2073-4409/11/6/927

Speichelproben - Stresshormon Cortisol: Ältere Paare: Küssen, Berühren, Umarmen, körperliche Nähe - besseres Wohlbefinden

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Körperliche Nähe im Alltag älterer Paare

• Küssen, Berühren, Umarmen - ältere Paare, die im Alltag mehr körperliche Nähe erleben, haben ein besseres Wohlbefinden. 

Eine Studie mit Beteiligung der Humboldt-Universität hat dazu erstmals tagesaktuelle Daten erhoben.

• Männer und Frauen empfinden dies jedoch unterschiedlich, was auch am Stresshormonlevel nachweisbar ist.

Körperliche Intimität im Alltag älterer Paare wird selten zum Gegenstand wissenschaftlicher Studien. 

Ein Forscher:innenteam mit Beteiligung des Instituts für Psychologie der Humboldt-Universität analysierte nun die gewünschte und erlebte körperliche Nähe im Alltag heterosexueller Paare aus Deutschland im Alter von 56 bis 88 Jahren. Erstmals wurden dabei Daten tagesaktuell erhoben. Die Wissenschaftler:innen interessierten Häufigkeit und Ausprägung der körperlichen Nähe, aber auch die Zusammenhänge mit den erlebten Emotionen und den Levels des Stresshormons Cortisol. Die Studie soll zum besseren Verständnis vom Wohlbefinden im Alter und den damit zusammenhängenden alltäglichen Faktoren beitragen.

„Die Ergebnisse unserer Studie legen nahe, dass auch kleine Formen des Körperkontakts, sei es Berührung, Umarmung, oder Kuss, im Alltag wichtig für das Wohlbefinden sind“, sagt Erstautorin Karolina Kolodziejczak, wissenschaftliche Mitarbeiterin am Institut für Psychologie der Humboldt-Universität.

Die Teilnehmer:innen der Studie berichteten über eine Woche hinweg mehrmals am Tag von der gewünschten und erlebten körperlichen Nähe mit dem Partner bzw. der Partnerin und schätzen ihre momentanen Emotionszustände ein – alles mittels eines iPads. 

Zeitgleich sammelten sie Speichelproben, in denen anschließend im Labor das Stresshormon Cortisol bestimmt wurde. 

• Die Ergebnisse zeigen, dass ältere Paare sich zu den meisten Messzeitpunkten Körperkontakt gewünscht oder erlebt haben. 

Frühere Befragungen ließen oft nur Aussagen in Bezug auf die vergangenen sechs bis zu zwölf Monate zu.

Als ein weiteres Ergebnis der Studie wurden Unterschiede zwischen Männern und Frauen festgestellt. 

• Bei den Studienteilnehmerinnen war keine Veränderung des tagesgenauen Stresshormonlevels auf die erlebte körperliche Nähe zurückzuführen, anders als bei den männlichen Teilnehmern. 

• Bei Männern, die von mehr körperlicher Nähe berichteten, war der Stresshormonlevel geringer.

An der Analyse waren Forscher:innen der Humboldt-Universität zu Berlin, der Charité – Universitätsmedizin Berlin, der Universität Zürich, Stanford University und University of British Columbia beteiligt. 

Die Ergebnisse wurden 14. März 2022 von The Journals of Gerontology, Series B: Psychological Sciences and Social Sciences veröffentlicht.

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