Medizin am Abend Berlin - MaAB - Fazit: Heterotaxie:
Wenn das Herz nicht am richtigen Fleck sitzt
- Manchmal passieren bei der Embryonalentwicklung Fehler und die
eigentlich asymmetrische Anordnung der Organe im menschlichen Körper
gerät durcheinander.
Solche Heterotaxiepatienten leiden oft an schweren
Herzfehlern.
Nun haben Forschende der Universität Ulm die molekularen
Ursachen dieser Herzdefekte untersucht.
Medizin am Abend Berlin ZusatzFachThema: Hygienefachpersonal
Insgesamt scheinen die
"Zellkraftwerke" Mitochondrien eine entscheidende Rolle zu spielen.
Prof. Melanie Philipp und PD Dr. Martin Burkhalter nutzen für ihre Forschung unter anderem Zebrafische Foto: Eberhardt/Uni Ulm
Im menschlichen Körper haben alle Organe ihren vorbestimmten Platz.
Gerät diese asymmetrische Anordnung während der Embryonalentwicklung
durcheinander („Heterotaxie“),
drohen schwere Fehlbildungen wie
Herzdefekte.
Forschende der Universität Ulm haben nun mit
internationalen Kollegen
die genetischen und molekularen Ursachen von
Herzdefekten bei solchen Heterotaxiepatienten untersucht.
In der
Fachzeitschrift „The Journal of Clinical Investigation“ nehmen die
Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler insbesondere die Zellkraftwerke
(„Mitochondrien“) in den Blick.
-
Dafür, dass das Herz und andere Organe nicht nur sprichwörtlich am
rechten Fleck sitzen, sorgen Zilien.
- Mittlerweile gilt es als
wissenschaftlich gesichert, dass diese antennenartigen Gebilde auf der
Oberfläche bestimmter Zellen sehr früh in der Entwicklung die spätere
asymmetrische Anordnung der menschlichen Organe regulieren.
Doch bei einem geringen Anteil der Bevölkerung
(1: 15 000) läuft bei der
Embryonalentwicklung etwas schief.
- Im optimalen Fall sind alle Organe
spiegelbildlich verortet, wodurch keine gesundheitlichen Probleme
entstehen.
- Allerdings kann die Anordnung der Organe auch komplett
durcheinander geraten und Betroffene entwickeln eine sogenannte
Heterotaxie:
Solche Patienten leiden oft an schweren Herzfehlern, die in
vielen Fällen unmittelbar nach der Geburt operiert werden müssen.
Nun
haben Forschende um Professorin Melanie Philipp und PD Dr. Martin
Burkhalter Hinweise gefunden,
dass die „Zellkraftwerke“ Mitochondrien
einen entscheidenden Einfluss auf die Bildung von Zilien haben. Somit
scheinen sie bei der Entstehung
heterotaxieassoziierter Herzfehler eine
Rolle zu spielen.
Bei Mitochondrien handelt es sich um Organellen, die
Zellen unter anderem mit Energie versorgen.
-
Konkret konnten die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler zeigen,
dass Heterotaxiepatienten eine erheblich geringere Anzahl an
Mitochondrien in ihren Blutzellen aufweisen.
Darüber hinaus haben sie
bei den Betroffenen häufiger eine
schwere Genmutation nachgewiesen, die
zu einer beeinträchtigten Mitochondrienfunktion im Vergleich zu gesunden
Probanden führt.
Auch im Zebrafischmodell bestätigte sich der Einfluss
der Zellkraftwerke bei der Entwicklung von
Asymmetrie- und Herzdefekten:
„Zebrafischembryonen,
in denen Mitochondrien gehemmt oder verstärkt
aktiv sind, weisen signifikant häufiger Fehlbildungen des Herzens auf
als Kontrollgruppen“, erklärt Melanie Philipp, die viele Jahre am Ulmer
Institut für Biochemie und molekulare Biologie geforscht hat, und nun an
die Universität Tübingen gewechselt ist.
Aber wie wirken
Zilien und Mitochondrien bei der Entwicklung von
Asymmetriedefekten zusammen? Mittels Elektronenmikroskopie hat die
internationale Forschergruppe tatsächlich eine physische Verbindung in
Form einer
Mikrotubuli-Brücke zwischen den Zellkraftwerken und Zilien
nachgewiesen.
Darüber hinaus konnten sie in
Fibroblasten der Haut von
Heterotaxiepatienten und Zebrafischembryonen zeigen,
dass die
Zilienlänge invers mit der Mitochondrienfunktion korreliert:
Zellen, die
eine geringere Mitochondrienfunktion haben, weisen demnach längere
Zilien auf.
Ihre Funktionsfähigkeit ist jedoch im Vergleich zu normal
langen Zilien deutlich eingeschränkt.
Und auch Zebrafisch-Embryonen, bei denen genetische Veränderungen von
Heterotaxiepatienten nachgestellt werden, bilden sowohl Asymmetrie- als
auch Ziliendefekte aus. Aus der Summe dieser Ergebnisse ziehen die
Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler einen klaren Schluss: „Während
der Embryonalentwicklung und lange bevor sich ein Herz gebildet hat,
haben Mitochondrien einen entscheidenden Einfluss auf Zilien und die
spätere Herzentwicklung.“
Diese Erkenntnisse könnten die Diagnostik von heterotaxieassoziierten
Herzfehlern vereinfachen und womöglich eines Tages zu neuen Therapien
von sogenannten Ziliopathien beitragen – etwa durch die Manipulation von
Mitochondrien.
Aber nicht nur Patienten mit defekten Zilien dürften von
diesen Erkenntnissen profitieren:
„Menschen, die erblich bedingt nur
schlecht funktionierende Mitochondrien haben, können Erkrankungen
entwickeln, die bisher dysfunktionalen Zilien zugeordnet wurden“, so
Martin Burkhalter.
Das neu gewonnene Wissen erleichtert daher nicht nur
das Erkennen von ‚mitochondrialen’ Erkrankungen, sondern gibt diesen
Patienten auch eine mögliche Erklärung für einzelne Symptome ihrer
Erkrankung.
Die Forschenden von den Universitäten Ulm, Indiana (Indianapolis, USA),
Lissabon (Universidade Nova de Lisboa), vom Netzwerk Angeborene
Herzfehler (gefördert durch das Deutsche Zentrum für
Herz-Kreislauf-Forschung Berlin, DZHK) sowie von den
Universitätskliniken Hamburg-Eppendorf und Münster sind von der
Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) und durch das Boehringer
Ingelheim Ulm University Biocenter (BIU) gefördert worden. Weiterhin
unterstützten die „National Institutes of Health“(NHS) und die
University of Indiana das Forschungsprojekt.
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idw - Informationsdienst Wissenschaft e. V.
Prof. Dr. Melanie Philipp
Universität Tübingen (zuvor: Universität Ulm)
Department für Experimentelle und Klinische Pharmakologie und Pharmakogenomik
Abteilung für Pharmakogenomik
melanie.philipp@uni-tuebingen.de
07071/29 73082
Helmholtzstraße 16
89081 Ulm
Deutschland
Baden-Württemberg
Annika Bingmann
Telefon: 0731-50 22121
E-Mail-Adresse:
annika.bingmann@uni-ulm.de
Originalpublikation:
Martin D. Burkhalter, Arthi
Sridhar, Pedro Sampaio, Raquel Jacinto, Martina S. Burczyk, Cornelia
Donow, Max Angenendt, Competence Network for Congenital Heart Defects
Investigators, Maja Hempel, Paul Walther, Petra Pennekamp, Heymut Omran,
Susana S. Lopes, Stephanie M. Ware, and Melanie Philipp. Imbalanced
mitochondrial function provokes heterotaxy via aberrant ciliogenesis.
The Journal of Clinical Investigation 2019.
https://doi.org/10.1172/JCI98890