Die chronisch lymphatische Leukämie (CLL) zählt zu den häufigsten
Blutkrebserkrankungen bei Erwachsenen in den westlichen Ländern. Sie tritt
meist in höherem Lebensalter auf, verursacht lange keine Beschwerden und
wird häufig nur zufällig entdeckt. Trotz Behandlung kommt es in der Regel
zu Rückfällen. Womit das zusammenhängt, haben jetzt die Immunologinnen Dr.
Kristina Heinig und Dr. Uta Höpken (Max-Delbrück-Centrum, MDC) sowie der
Hämatologe Dr. Armin Rehm (MDC; Charité – Universitätsmedizin Berlin)
entdeckt. Es gelang ihnen, das Krebswachstum zu blockieren und neue
Angriffspunkte für künftige Therapien beim Menschen zu identifizieren
(Cancer Disvovery, doi: 10.1158/2159-8290.CD-14-0096).*
In einem von ihnen entwickelten Mausmodell konnten sie zeigen, dass die
Kommunikation zwischen den Krebszellen und einer Gruppe von
Bindegewebszellen in der Milz entscheidend für das Krebswachstum ist.
Zugleich konnten sie das Eindringen der Krebszellen in die Milz sowie ihre
Vermehrung blockieren und damit neue Angriffspunkte für künftige Therapien
beim Menschen identifizieren.
Charakteristisch für die CLL ist eine hohe Zahl bösartig veränderter
B-Lymphozyten. B-Zellen sind normalerweise ein wichtiger Bestandteil des
Immunsystems. Sie produzieren die Antikörper, mit denen der Körper
Infektionserreger (Fremdantigene) oder krankhaft veränderte Strukturen
bekämpft. Ihren letzten Schliff erhalten sie dabei in den Keimzentren der
lymphatischen Organe, wie etwa in der Milz.
Dazu wandern die gesunden B-Zellen in die B-Zell-Zone (B-Zellfollikel) der
Milz und siedeln sich dort in der Stromazell- oder Bindegewebsnische an.
Dort treffen sie auf die Gruppe der follikulären dendritischen Zellen
(FDZ). Anders als ihre Namensvettern, die dendritischen Zellen, sind die
FDZ aber keine Blutzellen, sondern Bindegewebszellen (Stromazellen), die
ein Netzwerk im Zentrum des B-Zellfollikels bilden. Dieses
Stromazellnetzwerk lockt die B-Zellen zu sich heran und bietet ihnen
Fremdantigen an, welches die B-Zellen erkennen und für ihre Aktivierung
und Reifung benötigen. Erst dann sind sie für ihre Aufgabe als Antikörper-
produzierende Immunzellen fit.
In das Schulungszentrum der lymphatischen Organe gelangen die B-Zellen
über Botenstoffe des Immunsystems, die Chemokine. Sie locken die
B-Lymphozyten an, die auf ihrer Oberfläche eine Bindestelle (Rezeptor) für
diese Chemokine tragen. Leukämiezellen als bösartig gewordene Immunzellen
haben auf ihrer Zelloberfläche ebenfalls diese „Homing“-Rezeptoren, an die
diese Chemokine binden und es ihnen damit ermöglichen, sich in der
Stromazellnische einzunisten.
Dr. Höpken und Dr. Rehm gingen bei ihrem Forschungsprojekt von der Annahme
aus, dass die Prozesse, die normalerweise die Einwanderung von
B-Lymphozyten in den B-Zellfollikel steuern, auch die Grundlage für die
Wanderung von Leukämiezellen in die lymphatischen Organen ist. Innerhalb
des B-Zellfollikels könnte dann das Überleben und Wachstum der bösartigen
B-Zellen vom Kontakt der Leukämiezellen mit den FDZ abhängen.
Trotz Chemo- oder Strahlentherapie kommt es bei der CLL in der Regel zu
erneutem Leukämiewachstum in lymphatischen Geweben, also einem Rückfall.
Denn die FDZ überleben eine Chemo- oder Strahlentherapie weitaus besser
als die Leukämiezellen. Entwischen einige wenige Leukämiezellen der
Therapie – Ärzte sprechen dann von minimal residual disease (minimale
Resterkrankung) – sorgen die FDZ dafür, dass die Leukämiezellen innerhalb
der B-Zellfollikel optimale Wachstumsbedingungen haben und sich vermehren.
Wie dieser Vorgang im Einzelnen vonstattengeht, konnten Dr. Heinig, Dr.
Höpken und Dr. Rehm in einem von ihnen entwickelten Mausmodell, das der
CLL des Menschen ähnelt, jetzt entschlüsseln.
Intensives Zusammenspiel zwischen Leukämiezellen und FDZ
Wie die Forscher in Berlin zeigen konnten, sind das Chemokin CXCL13 und
sein Rezeptor CXCR5 auf der Oberfläche der Leukämiezellen absolut
entscheidend dafür, dass die Leukämiezellen überhaupt erst in die Milz
gelangen. Mit Hilfe dieses „Homing“-Rezeptors werden die Krebszellen
direkt über die Randzone (Marginalzone) der Milz in das Innere des Organs
gelockt, wo die FDZ den Botenstoff CXCL13 freisetzen. Aber anders als
gesunde B-Zellen gelangen die Leukämiezellen ohne einen Umweg
einzuschlagen sofort in die stimulierende Stromazellnische der
B-Zellfollikel. Blockierten die Forscher den Chemokinrezeptor CXCR5 bei
den Mäusen, konnten die Leukämiezellen nicht mehr in die Stromazellnische
einwandern und wuchsen deutlich langsamer.
In einem zweiten Schritt untersuchten die Forscher, was für Folgen das
Zusammentreffen der bösartigen B-Zellen mit den FDZ im B-Zellfollikel hat.
Es zeigte sich, dass der enge Kontakt der Leukämiezellen mit dem FDZ-
Netzwerk die Krebszellen zur vermehrten Produktion eines weiteren
Signalstoffes, dem Lymphotoxin, anregt. Das Lymphotoxin der Leukämiezellen
bindet an den Lymphotoxin-beta-Rezeptor auf den FDZ, die daraufhin das
Chemokin CXCL13 verstärkt produzieren. Damit entsteht eine
Rückkopplungsschleife, weil der Botenstoff CXCL13 zur Rekrutierung von
Leukämiezellen in den B-Zellfollikel führt.
FDZ stellen außerdem Wachstumsfaktoren bereit, die die Vermehrung der
Leukämiezellen in der Stromazellnische fördern. Hemmten die Forscher die
Bindung des Lymphotoxins an den Lymphotoxin-beta-Rezeptor auf den FDZ mit
einem immunologischen Wirkstoff, konnten sie dieses Ping-Pong-Spiel
zwischen Leukämiezelle und FDZ durchbrechen und das Tumorwachstum
dramatisch verringern.
Damit konnten die Forscher gleich zwei unterschiedliche Angriffspunkte
identifizieren, die die bisherige Chemotherapie der CLL ergänzen könnten.
Das ist zum einen die Blockade des Chemokin/„Homing“-Rezeptors CXCR5 auf
den Leukämiezellen, die verhindert, dass sich die Krebszellen im
B-Zellfollikel ansiedeln. „Denn dieser „Homing“-Rezeptor“, so Dr. Rehm,
„ist auf den Leukämiezellen von Patienten mit CLL erhöht.“ Zum anderen
kann über die Blockade des Lymphotoxin-beta-Rezeptors auf den FDZ die
wechselseitige und das Tumorwachstum fördernde Kommunikation zwischen
Leukämiezellen und FDZ unterbrochen und damit die Tumorentwicklung
ebenfalls deutlich verringert werden.
Aus den Ergebnissen ihrer Studie leiten Dr. Rehm und Dr. Höpken ab, dass
künftig eine kombinierte Anwendung von bereits in der Klinik eingesetzten
Chemotherapien mit solchen Immuntherapien, die den Kontakt zwischen
Leukämiezellen und FDZ unterbrechen, sinnvoll sein kann. Damit könnte
verhindert werden, dass sich restliche Leukämiezellen, die einer Chemo-
und Strahlentherapie entkommen sind, in der Stromazellnische erholen und
einen Rückfall auslösen.
* Access to follicular dendritic cells is a pivotal step in murine chronic
lymphocytic leukemia B cell activation and proliferation
Kristina Heinig1, Marcel Gätjen2, Michael Grau3, Vanessa Stache1, Ioannis
Anagnostopoulos4, Kerstin Gerlach2, Raluca A. Niesner5, Zoltan
Cseresnyes5,6, Anja E. Hauser5,7, Peter Lenz3, Thomas Hehlgans8, Robert
Brink9, Jörg Westermann10, Bernd Dörken2,10, Martin Lipp1, Georg Lenz10,
Armin Rehm2,10*#, and Uta E. Höpken1*#
1Max Delbrück Center for Molecular Medicine, MDC, Department of Tumor
Genetics and Immunogenetics; 13125 Berlin, Germany
2Max Delbrück Center for Molecular Medicine, MDC, Department of
Hematology, Oncology and Tumorimmunology, 13125 Berlin, Germany
3Philipps-University Marburg, Department of Physics, 35032 Marburg,
Germany
4Charité-Universitätsmedizin Berlin, Department of Pathology, Campus
Mitte, 10117 Berlin, Germany
5Deutsches Rheumaforschungszentrum, DRFZ, 10117 Berlin, Germany
6Max Delbrück Center for Molecular Medicine, MDC, Confocal and 2-Photon
Microscopy Core Facility, 13125 Berlin, Germany
7Charité-Universitätsmedizin Berlin, 10117 Berlin, Germany
8Institute for Immunology, University Regensburg, 93042 Regensburg,
Germany
9Garvan Institute of Medical Research, Darlinghurst NSW 2010, Australia
10Charité-Universitätsmedizin Berlin, Department of Hematology, Oncology
and Tumorimmunology, Campus Virchow-Klinikum, 13353 Berlin, Germany
# These authors contributed equally
*Corresponding authors
Weitere Informationen finden Sie unter
http://cancerdiscovery.aacrjournals.org/cgi/content/abstract/2159-8290.CD-14-0096.
Blutkrebserkrankungen bei Erwachsenen in den westlichen Ländern. Sie tritt
meist in höherem Lebensalter auf, verursacht lange keine Beschwerden und
wird häufig nur zufällig entdeckt. Trotz Behandlung kommt es in der Regel
zu Rückfällen. Womit das zusammenhängt, haben jetzt die Immunologinnen Dr.
Kristina Heinig und Dr. Uta Höpken (Max-Delbrück-Centrum, MDC) sowie der
Hämatologe Dr. Armin Rehm (MDC; Charité – Universitätsmedizin Berlin)
entdeckt. Es gelang ihnen, das Krebswachstum zu blockieren und neue
Angriffspunkte für künftige Therapien beim Menschen zu identifizieren
(Cancer Disvovery, doi: 10.1158/2159-8290.CD-14-0096).*
In einem von ihnen entwickelten Mausmodell konnten sie zeigen, dass die
Kommunikation zwischen den Krebszellen und einer Gruppe von
Bindegewebszellen in der Milz entscheidend für das Krebswachstum ist.
Zugleich konnten sie das Eindringen der Krebszellen in die Milz sowie ihre
Vermehrung blockieren und damit neue Angriffspunkte für künftige Therapien
beim Menschen identifizieren.
Charakteristisch für die CLL ist eine hohe Zahl bösartig veränderter
B-Lymphozyten. B-Zellen sind normalerweise ein wichtiger Bestandteil des
Immunsystems. Sie produzieren die Antikörper, mit denen der Körper
Infektionserreger (Fremdantigene) oder krankhaft veränderte Strukturen
bekämpft. Ihren letzten Schliff erhalten sie dabei in den Keimzentren der
lymphatischen Organe, wie etwa in der Milz.
Dazu wandern die gesunden B-Zellen in die B-Zell-Zone (B-Zellfollikel) der
Milz und siedeln sich dort in der Stromazell- oder Bindegewebsnische an.
Dort treffen sie auf die Gruppe der follikulären dendritischen Zellen
(FDZ). Anders als ihre Namensvettern, die dendritischen Zellen, sind die
FDZ aber keine Blutzellen, sondern Bindegewebszellen (Stromazellen), die
ein Netzwerk im Zentrum des B-Zellfollikels bilden. Dieses
Stromazellnetzwerk lockt die B-Zellen zu sich heran und bietet ihnen
Fremdantigen an, welches die B-Zellen erkennen und für ihre Aktivierung
und Reifung benötigen. Erst dann sind sie für ihre Aufgabe als Antikörper-
produzierende Immunzellen fit.
In das Schulungszentrum der lymphatischen Organe gelangen die B-Zellen
über Botenstoffe des Immunsystems, die Chemokine. Sie locken die
B-Lymphozyten an, die auf ihrer Oberfläche eine Bindestelle (Rezeptor) für
diese Chemokine tragen. Leukämiezellen als bösartig gewordene Immunzellen
haben auf ihrer Zelloberfläche ebenfalls diese „Homing“-Rezeptoren, an die
diese Chemokine binden und es ihnen damit ermöglichen, sich in der
Stromazellnische einzunisten.
Dr. Höpken und Dr. Rehm gingen bei ihrem Forschungsprojekt von der Annahme
aus, dass die Prozesse, die normalerweise die Einwanderung von
B-Lymphozyten in den B-Zellfollikel steuern, auch die Grundlage für die
Wanderung von Leukämiezellen in die lymphatischen Organen ist. Innerhalb
des B-Zellfollikels könnte dann das Überleben und Wachstum der bösartigen
B-Zellen vom Kontakt der Leukämiezellen mit den FDZ abhängen.
Trotz Chemo- oder Strahlentherapie kommt es bei der CLL in der Regel zu
erneutem Leukämiewachstum in lymphatischen Geweben, also einem Rückfall.
Denn die FDZ überleben eine Chemo- oder Strahlentherapie weitaus besser
als die Leukämiezellen. Entwischen einige wenige Leukämiezellen der
Therapie – Ärzte sprechen dann von minimal residual disease (minimale
Resterkrankung) – sorgen die FDZ dafür, dass die Leukämiezellen innerhalb
der B-Zellfollikel optimale Wachstumsbedingungen haben und sich vermehren.
Wie dieser Vorgang im Einzelnen vonstattengeht, konnten Dr. Heinig, Dr.
Höpken und Dr. Rehm in einem von ihnen entwickelten Mausmodell, das der
CLL des Menschen ähnelt, jetzt entschlüsseln.
Intensives Zusammenspiel zwischen Leukämiezellen und FDZ
Wie die Forscher in Berlin zeigen konnten, sind das Chemokin CXCL13 und
sein Rezeptor CXCR5 auf der Oberfläche der Leukämiezellen absolut
entscheidend dafür, dass die Leukämiezellen überhaupt erst in die Milz
gelangen. Mit Hilfe dieses „Homing“-Rezeptors werden die Krebszellen
direkt über die Randzone (Marginalzone) der Milz in das Innere des Organs
gelockt, wo die FDZ den Botenstoff CXCL13 freisetzen. Aber anders als
gesunde B-Zellen gelangen die Leukämiezellen ohne einen Umweg
einzuschlagen sofort in die stimulierende Stromazellnische der
B-Zellfollikel. Blockierten die Forscher den Chemokinrezeptor CXCR5 bei
den Mäusen, konnten die Leukämiezellen nicht mehr in die Stromazellnische
einwandern und wuchsen deutlich langsamer.
In einem zweiten Schritt untersuchten die Forscher, was für Folgen das
Zusammentreffen der bösartigen B-Zellen mit den FDZ im B-Zellfollikel hat.
Es zeigte sich, dass der enge Kontakt der Leukämiezellen mit dem FDZ-
Netzwerk die Krebszellen zur vermehrten Produktion eines weiteren
Signalstoffes, dem Lymphotoxin, anregt. Das Lymphotoxin der Leukämiezellen
bindet an den Lymphotoxin-beta-Rezeptor auf den FDZ, die daraufhin das
Chemokin CXCL13 verstärkt produzieren. Damit entsteht eine
Rückkopplungsschleife, weil der Botenstoff CXCL13 zur Rekrutierung von
Leukämiezellen in den B-Zellfollikel führt.
FDZ stellen außerdem Wachstumsfaktoren bereit, die die Vermehrung der
Leukämiezellen in der Stromazellnische fördern. Hemmten die Forscher die
Bindung des Lymphotoxins an den Lymphotoxin-beta-Rezeptor auf den FDZ mit
einem immunologischen Wirkstoff, konnten sie dieses Ping-Pong-Spiel
zwischen Leukämiezelle und FDZ durchbrechen und das Tumorwachstum
dramatisch verringern.
Damit konnten die Forscher gleich zwei unterschiedliche Angriffspunkte
identifizieren, die die bisherige Chemotherapie der CLL ergänzen könnten.
Das ist zum einen die Blockade des Chemokin/„Homing“-Rezeptors CXCR5 auf
den Leukämiezellen, die verhindert, dass sich die Krebszellen im
B-Zellfollikel ansiedeln. „Denn dieser „Homing“-Rezeptor“, so Dr. Rehm,
„ist auf den Leukämiezellen von Patienten mit CLL erhöht.“ Zum anderen
kann über die Blockade des Lymphotoxin-beta-Rezeptors auf den FDZ die
wechselseitige und das Tumorwachstum fördernde Kommunikation zwischen
Leukämiezellen und FDZ unterbrochen und damit die Tumorentwicklung
ebenfalls deutlich verringert werden.
Aus den Ergebnissen ihrer Studie leiten Dr. Rehm und Dr. Höpken ab, dass
künftig eine kombinierte Anwendung von bereits in der Klinik eingesetzten
Chemotherapien mit solchen Immuntherapien, die den Kontakt zwischen
Leukämiezellen und FDZ unterbrechen, sinnvoll sein kann. Damit könnte
verhindert werden, dass sich restliche Leukämiezellen, die einer Chemo-
und Strahlentherapie entkommen sind, in der Stromazellnische erholen und
einen Rückfall auslösen.
* Access to follicular dendritic cells is a pivotal step in murine chronic
lymphocytic leukemia B cell activation and proliferation
Kristina Heinig1, Marcel Gätjen2, Michael Grau3, Vanessa Stache1, Ioannis
Anagnostopoulos4, Kerstin Gerlach2, Raluca A. Niesner5, Zoltan
Cseresnyes5,6, Anja E. Hauser5,7, Peter Lenz3, Thomas Hehlgans8, Robert
Brink9, Jörg Westermann10, Bernd Dörken2,10, Martin Lipp1, Georg Lenz10,
Armin Rehm2,10*#, and Uta E. Höpken1*#
1Max Delbrück Center for Molecular Medicine, MDC, Department of Tumor
Genetics and Immunogenetics; 13125 Berlin, Germany
2Max Delbrück Center for Molecular Medicine, MDC, Department of
Hematology, Oncology and Tumorimmunology, 13125 Berlin, Germany
3Philipps-University Marburg, Department of Physics, 35032 Marburg,
Germany
4Charité-Universitätsmedizin Berlin, Department of Pathology, Campus
Mitte, 10117 Berlin, Germany
5Deutsches Rheumaforschungszentrum, DRFZ, 10117 Berlin, Germany
6Max Delbrück Center for Molecular Medicine, MDC, Confocal and 2-Photon
Microscopy Core Facility, 13125 Berlin, Germany
7Charité-Universitätsmedizin Berlin, 10117 Berlin, Germany
8Institute for Immunology, University Regensburg, 93042 Regensburg,
Germany
9Garvan Institute of Medical Research, Darlinghurst NSW 2010, Australia
10Charité-Universitätsmedizin Berlin, Department of Hematology, Oncology
and Tumorimmunology, Campus Virchow-Klinikum, 13353 Berlin, Germany
# These authors contributed equally
*Corresponding authors
Weitere Informationen finden Sie unter
http://cancerdiscovery.aacrjournals.org/cgi/content/abstract/2159-8290.CD-14-0096.
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