Prof. Dr. med. Lorenz Hofbauer: Patienten mit Post-Covid-Sydrom in der Fach- und Rehaklinik

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Fachkliniken für Geriatrie Radeburg und Uniklinikum Dresden bieten Post-Covid-Versorgung für ältere Menschen an

Gemeinsam aus der Corona-Krise durch integrierte Versorgung: 

• Grundlage ist eine patientenorientierte und klinikübergreifende Behandlung altersmedizinischer Patientinnen und Patienten mit Post-Covid-Syndrom. 

Im Anschluss an die Akutbehandlung einer Covid-Erkrankung im Universitätsklinikum Carl Gustav Carus Dresden bieten die Fachkliniken Radeburg als Zentrum für Altersmedizin des Freistaats Sachsen ab sofort für ältere Menschen gemeinsam mit dem Dresdner Uniklinikum abgestimmte individuelle Versorgungsangebote. 

Diese decken das komplette Behandlungsspektrum von der stationären Akutgeriatrie über Rehabilitationsmaßnahmen bis zur Tagesklinik ab. 

Prof. Lorenz Hofbauer verantwortet das Post-Covid-Behandlungsangebot für ältere Menschen Universitätsklinikum Dresden Universitätsklinikum Carl Gustav Carus Dresden

„Gerade die tagesklinische Versorgung ist ein Novum, denn hier können die älteren Menschen werktags die Vorzüge eines hoch-qualifizierten Therapieteams mit dem Schlafen in den eigenen vier Wänden verbinden“, sagt Prof. Lorenz Hofbauer, Ärztlicher Direktor der Fachkliniken Radeburg und Direktor des Interdisziplinären Zentrums für Gesundes Altern am Universitätsklinikum Dresden.

„Die Corona-Pandemie führte in der zweiten und dritten Welle wiederkehrend zur Auslastung der Kapazitäten in den Akut-Krankenhäusern. 

Der hohe Anteil älterer Patientinnen und Patienten mit Post-Covid-Syndrom verlagert diesen Behandlungsbedarf nun in die Fach- und Rehakliniken. 

Genau daher haben wir in dieser im Freistaat bisher einmaligen Kooperation die Kräfte gebündelt. 

Aktuell sehen wir bereits eine stark wachsende Nachfrage von Seiten der Betroffenen und ihrer Familien, denen wir mit unserem Therapiespektrum gerecht werden wollen.“, so Prof. Hofbauer weiter.

Der besondere Behandlungsbedarf älterer Menschen nimmt einen besonders hohen Stellenwert in der Versorgung von Patientinnen und Patienten ein, die unter den Langzeitfolgen einer Covid-19-Infektion leiden (Post-Covid-Syndrom). 

• Der Anteil älterer PatientInnen die aufgrund einer Sars-CoV-2-Infektion stationär behandelt werden mussten, ist überdurchschnittlich hoch. 

• 72 Prozent der Erkrankten sind über 60 Jahre und 32 Prozent sind sogar über 80 Jahre alt.

Von den im Krankenhaus behandelten Betroffenen leiden rund 80 Prozent der Patientinnen und Patienten unter dem Post-Covid-Syndrom. 

Sie benötigen eine spezielle Nachsorgebetreuung, engmaschige Untersuchungen und spezialisierte Therapien. 

• Dazu zählen vielfältige Spätfolgen unter  anderem 
• kognitive Langzeitfolgen, 
• neurologische Schäden, 
• Schädigungen des Herz- und Kreislaufsystems
• Veränderungen der Lungen,
• Muskelschwäche, 
• erhöhte Sturzgefahr..

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Prof. Dr. Sonja Utz: Heute Abend EM - parasozialen Beziehung zwischen Fans und Fußballspielern im LGBTQI- Fussball-Spiel-Stadion

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Im Falle eines frühen EM-Aus: Studie zeigt, worauf Mannschaft und Spieler auf Social Media achten sollten

Droht der Fußballnation Deutschland nach 2018 bei dieser Europameisterschaft die nächste große Enttäuschung? 

Für den Fall der Fälle gilt: 

• Schlechte Nachrichten in den Sozialen Medien werden von den Fans positiver gewertet, wenn sie von den Spielern selbst kommen. 

Das fanden Forschende des Leibniz-Instituts für Wissensmedien (IWM) und der Universität Tübingen heraus. 

Schlechte Nachrichten in den Sozialen Medien werden von den Fans positiver gewertet, wenn sie von den Spielern selbst kommen. iStock by Getty Images 

Der EM-Auftakt der deutschen Nationalmannschaft lief alles andere als rund. 

Der Fußballnation Deutschland droht nach dem frühen Aus bei der Weltmeisterschaft 2018 die nächste große Enttäuschung bei einem internationalen Turnier. Millionen Fans verfolgen dabei gespannt die Social-Media-Aktivitäten der Spieler und des Deutschen Fußball-Bunds (DFB). 

„Hiobsbotschaften können hier in Windeseile Shitstorms auslösen“, sagt Prof. Dr. Sonja Utz, die am IWM zu Sozialen Medien forscht. 

Damit das nicht passiert, ist vor allem entscheidend, wer die schlechte Nachricht überbringt.

Gemeinsam mit Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern der Universität Tübingen untersuchte sie nach dem WM-Aus 2018, wie Fans auf Facebook-Einträge der DFB-Elf sowie der einzelnen Spieler Manuel Neuer und Thomas Müller reagierten. 

„Obwohl Neuer und der DFB am Tag nach der Niederlage eine identische Stellungnahme posteten, erhielt der Kapitän dafür deutlich weniger negative Emojis als die DFB-Mannschaft. 

Thomas Müller, der erst fünf Tage später einen Beitrag auf Facebook veröffentlichte, erhielt zwar mehr negative Reaktionen als Neuer aber weniger als der DFB“, so die Leiterin der Studie Prof. Dr. Sonja Utz.

Dass Spieler nach der Niederlage positiver von den Fans bewertet wurden als die Mannschaft, zeigte sich auch in zusätzlich erhobenen Fragebogendaten und lässt sich unter anderem mit der sogenannten parasozialen Beziehung zwischen Fans und Fußballspielern erklären. 

Damit wird die Beziehung bezeichnet, die Menschen zu medialen Persönlichkeiten aufbauen, also etwa Fans zu ihren Fußballidolen. 

„Regelmäßiges Lesen von Social-Media-Posts verstärkt diese Beziehung“, erklärt die IWM-Wissenschaftlerin.

Je enger also die Fan-Spieler-Beziehung in guten Zeiten, desto milder fällt die Reaktion der Fans nach einem verlorenen Spiel aus. 

Eine Erkenntnis, die auch für Sponsoren relevant sein kann. 

Dennoch: 

• Egal, wie gut die Krisenkommunikation ist, ein gewonnenes Spiel ist immer die bessere Option.

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Originalpublikation:

https://journals.humankinetics.com/view/journals/jsm/35/1/article-p44.xml

 

 

Prof. Dr. Martin Lohse: Therapie der chronischen Herzschwäche (Stresshormonen Adrenalin und Noradrenalin)

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Auch bei Rezeptoren kommt es auf die Lage an

Forschungsteams aus Würzburg, München, Erlangen und Berlin haben erstmals die Lage spezieller Rezeptoren auf Herzmuskelzellen bestimmt. 

Ihre Erkenntnisse eröffnen neue Perspektiven für die Therapie der chronischen Herzschwäche. 

 Rezeptoren in Herzmuskelzellen: Links beta1-Rezeptoren markiert an der Zelloberfläche (gelb) und in den T-Tubuli (grün). Rechts beta2-Rezeptoren –nur in den T-Tubuli (grün), aber nicht an der Zelloberfläche (die deshalb im Bild nicht sichtbar ist). M. Bathe-Peters & H-H. Boltz

• Im Herzen gibt es zwei verschiedene Subtypen der beta-adrenergen Rezeptoren, beta1 und beta2, die von den Stresshormonen Adrenalin und Noradrenalin aktiviert werden. 

• Beide bewirken die stärkste Stimulation von Schlagkraft und Frequenz des Herzens, die wir kennen. 

Biochemisch sind die beiden Subtypen sich höchst ähnlich – aber funktionell und auch therapeutisch zeigen sie große Unterschiede.

Zwar können beide Rezeptortypen kurzfristig das Herz stimulieren. 

• Bei einer längerfristigen Aktivierung zeigt jedoch der beta1-Rezeptor eine Reihe weiterer Wirkungen, der beta2-Rezeptor aber nicht: 

• Beta1 kann eine Reihe anhaltender Veränderungen verursachen und durch die Aktivierung verschiedener Gene ein – oft schädliches – Wachstum der Herzmuskelzellen einleiten.

Neueste Untersuchungen von Forschern der Universitäten Würzburg und Erlangen, des Max-Delbrück-Centrums in Berlin und des ISAR Bioscience Instituts in München/Planegg zeigen nun, wie diese unterschiedlichen Wirkungen zustande kommen. Die Ergebnisse ihrer Arbeiten haben die Forschungsteams in der aktuellen Ausgabe der Proceedings of the National Academy of Sciences USA veröffentlicht.

Spezielle Liganden und neue Mikroskopiemethoden

„Wir konnten mit Hilfe eines an der Universität Erlangen synthetisierten fluoreszierenden Liganden und mit hochsensitiven, neu entwickelten Mikroskopiemethoden erstmals zeigen, wo diese Rezeptoren auf Herzmuskelzellen sitzen“, erklärt Professor Martin Lohse vom Institut für Pharmakologie und Toxikologie der Julius-Maximilians-Universität Würzburg (JMU). Er ist gemeinsam mit Paolo Annibale einer der Hauptautoren der Studie.

Dabei stellte sich heraus, dass die beta1-Rezeptoren sich überall auf der Oberfläche der Herzmuskelzellen finden, die beta2-Rezeptoren aber ausschließlich in sogenannten T-Tubuli. 

Diese Tubuli bilden ein röhrenartiges System durch Einstülpungen der Zelloberfläche, das das gesamte Innere von Herzmuskelzellen durchzieht.

„Die spezifische besondere Lage der beta2-Rezeptoren erklärt, warum sie längst nicht so viel können wie beta1-Rezeptoren und sich auf eine direkte und kurzfristige Stimulation des Herzens beschränken“, erklärt Marin Lohse.

Diese wird nämlich durch lokal auf die Zellmembran begrenzte Signale vermittelt. 

Dagegen geschieht die Aktivierung von Genen und die Stimulation des Zellwachstums über weiter reichende Signale, die nur an der Zelloberfläche ausgelöst werden können, wo sich nur die beta1-Rezeptoren finden.

Ein weiterer überraschender Befund der Arbeiten ist, dass nicht alle Herzmuskelzellen diese Rezeptoren aufweisen. 

„Offensichtlich gibt es unterschiedliche Typen oder verschiedene Zustände von Herzmuskelzellen, so dass nicht alle Zellen auf Adrenalin reagieren“, so Lohse. 

Bisher war man davon ausgegangen, dass die Herzmuskelzellen der großen Herzkammer alle gleich sind.

Neuer Ansatzpunkt für Therapie der Herzschwäche

• Schon seit vielen Jahren ist bekannt, dass bei chronischer Herzschwäche zu viel Adrenalin und Noradrenalin im Blut kursieren und das Herz so stark stimulieren, dass es sich verändert und seine Zellen wachsen. 

• Anfänglich kompensiert das die Herzschwäche, aber langfristig schädigt das übermäßige Wachstum das Herz. 

• Auch auf der Basis von früheren Ergebnissen des Würzburger Teams hat sich deshalb die Blockade von beta-Rezeptoren als Therapie bei chronischer Herzschwäche durchgesetzt.

Die neuen Befunde zeigen nun, warum bei diesen schädlichen Wirkungen den beta1-Rezeptoren eine viel größere Bedeutung zukommt als den beta2-Rezeptoren. 

• Weil beta1-Rezeptoren auf der gesamten Zelloberfläche vorkommen, können sie vielfältiger wirken als beta2-Rezeptoren.

Das neue Wissen um die unterschiedliche Lokalisation und Wirkung von beta1- und beta2-Rezeptoren im Herzen lässt sich möglicherweise für bessere Therapien der chronischen Herzschwäche nutzen. 

Diese würden die schädlichen Wirkungen von beta-Rezeptoren – das Wachstum der Herzmuskelzellen – punktgenau hemmen, die positiven Wirkungen – die Stimulation der Herzfunktion – hingegen gezielt aktivieren.

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Prof. Dr. Martin Lohse

Institut für Pharmakologie und Toxikologie

lohse@toxi.uni-wuerzburg.de 

Gunnar Bartsch Julius-Maximilians-Universität Würzburg

Sanderring 2
97070 Würzburg
Deutschland
Bayern

Telefon: (0931) 31-82172
Fax: 0931/31-2610
E-Mail-Adresse: gunnar.bartsch@uni-wuerzburg.de

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Originalpublikation:

Visualization of β-adrenergic receptor dynamics and differential localization in cardiomyocytes, Marc Bathe-Peters, Philipp Gmach, Horst-Holger Boltz, Jürgen Einsiedel, Michael Gotthardt, Harald Hübner, Peter Gmeiner, Martin J. Lohse, and Paolo Annibale, Proceedings of the National Academy of Sciences USA, https://doi.org/10.1073/pnas.2101119118

Professor Andreas Peschel: Schwer behandelbare Infektionen: von Kathetern, künstlichen Gelenken, Herzklappen oder Blutbahnen

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Vom harmlosen Hautbakterium zum gefürchteten Infektionserreger

Internationales Forschungsteam unter Leitung der Universität Tübingen entdeckt, dass ein zusätzlicher Baustein in der Zellwand Staphylokokken gefährliche Eigenschaften verleiht 

• Das Bakterium Staphylococcus epidermidis kommt meist als harmlose Art auf der menschlichen Haut und in der Nase vor. 

• Doch können einige Stämme schwer behandelbare Infektionen von Kathetern, künstlichen Gelenken und Herzklappen oder in der Blutbahn hervorrufen. 

• Häufig sind sie zudem resistent gegen das besonders wirksame Antibiotikum Methicillin und zählen zu den gefürchteten Krankenhauskeimen. 
• Wie aus den harmlosen Hautkeimen plötzlich gefährliche Infektionserreger werden konnten, war bislang weitgehend unklar.

Ein internationales Forschungsteam hat nun entdeckt, was die friedlichen Mitbewohner unter den S. epidermidis-Bakterien von vielen der gefährlichen Invasoren unterscheidet. 

Bei vielen der Letzteren identifizierten die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler ein neues Gencluster, das den Bakterien zu zusätzlichen Strukturen der Zellwand verhilft. Damit können sich die Staphylokokken leichter an menschliche Wirtszellen in der Blutbahn anheften; sie werden dadurch zu Krankheitserregern.  

Möglicherweise kann über diese Zellwandstrukturen auch die Methicillinresistenz verbreitet und beispielsweise von Staphylococcus epidermidis auf die noch gefährlichere Schwesterart Staphylococcus aureus übertragen werden.

Die Studie wurde unter der Leitung von Forscherinnen und Forschern des Exzellenzclusters „Kontrolle von Mikroorganismen zur Bekämpfung von Infektionen“ (CMFI) der Universität Tübingen und des Deutschen Zentrums für Infektionsforschung (DZIF) in Zusammenarbeit mit Universitäten in Kopenhagen, Hamburg, Shanghai und Hannover und des Deutschen Zentrums für Lungenforschung (DZL) in Borstel durchgeführt und im Fachmagazin Nature Microbiology veröffentlicht.

Die Struktur macht den Unterschied
Die Zellwand der Staphylokokken – wie auch anderer grampositiver Bakterien – besteht zu einem erheblichen Anteil aus Teichonsäuren. Sie ragen kettenartig nach außen und sind in artspezifischen Varianten mit unterschiedlicher chemischer Struktur bekannt. „Bei unseren Untersuchungen haben wir festgestellt, dass viele krankheitserregende Stämme von S. epidermidis ein zusätzliches Gencluster besitzen, das die Informationen zur Herstellung der eigentlich für S. aureus typischen Wandteichonsäuren enthält“, berichtet die Forscherin Xin Du vom Exzellenzcluster CMFI und vom DZIF. Experimente hätten ergeben, dass S. epidermidis-Bakterien mit der arttypischen Wandteichonsäure allein wenig invasiv sind und Haut- und Schleimhautoberflächen besiedeln. 

Komme die für S. aureus typische Wandteichonsäure hinzu, könnten sie dort weniger gut wachsen und drängen stattdessen erfolgreicher in die Gewebe ihres menschlichen Wirts ein. 

„Irgendwann haben einige S. epidermidis-Klone die entsprechenden Gene von S. aureus übernommen und sind so zu bedrohlichen Krankheitserregern geworden“, sagt Professor Andreas Peschel vom Exzellenzcluster CMFI und dem DZIF.

Seit langem ist bekannt, dass Bakterien Eigenschaften untereinander per Gentransfer übertragen können. 

Den Transfer übernehmen Bakteriophagen, das sind Viren, die Bakterien befallen. 

Dies geschieht meist innerhalb einer Art und setzt gleiche Oberflächenstrukturen voraus, an die die Bakteriophagen binden müssen. „Zwischen S. epidermidis und S. aureus verhindern die unterschiedlichen Zellwandstrukturen normalerweise den Gentransfer. Doch bei den S. epidermidis-Stämmen, die auch die Wandteichonsäuren von S. aureus herstellen können, ist so ein Genaustausch plötzlich möglich“, sagt Peschel. So ließe sich erklären, wie S. epidermidis eine Resistenz gegen Methicillin auf den noch bedrohlicheren – dann Methicillin-resistenten – S. aureus übertragen konnte.  

Das müsse jedoch noch genauer untersucht werden. Die neuen Ergebnisse seien ein wichtiger Schritt, um bessere Therapien oder Impfungen gegen gefährliche Krankheitserreger wie den seit rund 15 Jahren bekannten S. epidermidis ST 23 entwickeln zu können, der zur Gruppe der HA-MRSE gehört (healthcare-associated methicillin-resistant S. epidermidis).

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Prof. Dr. Andreas Peschel
Universität Tübingen
Exzellenzcluster „Kontrolle von Mikroorganismen zur Bekämpfung von Infektionen“ (CMFI)
Interfakultäres Institut für Mikrobiologie und Infektionsmedizin Tübingen (IMIT)
Telefon +49 7071 29-74636
andreas.peschel[at]uni-tuebingen.de

Antje Karbe Eberhard Karls Universität Tübingen

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Deutschland
Baden-Württemberg

Telefon: 07071-29-76789
E-Mail-Adresse: antje.karbe@uni-tuebingen.de 

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Originalpublikation:

Xin Du, Jesper Larsen, Min Li, Axel Walter, Christoph Slavetinsky, Anna Both, Patricia M. Sanchez Carballo, Marc Stegger, Esther Lehmann, Yao Liu, Junlan Liu, Jessica Slavetinsky, Katarzyna A. Duda, Bernhard Krismer, Simon Heilbronner, Christopher Weidenmaier, Christoph Mayer, Holger Rohde, Volker Winstel, Andreas Peschel: Staphylococcus epidermidis clones express Staphylococcus aureus-type wall teichoic acid to shift from commensal to pathogen behavior. Nature Microbiology, https://doi.org/10.1038/s41564-021-00913-z

Prof. Dr. Axel A. Brakhage: Diagnose und Therapie von schweren Pilzinfektionen - FungiNet

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Lebensbedrohliche Pilzinfektionen im Fokus

Sonderforschungsbereich erhält Förderzusage der DFG für weitere vier Jahre

Die Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) fördert den Sonderforschungsbereich/Transregio (SFB/TR) „FungiNet“ für weitere vier Jahre mit knapp zehn Millionen Euro. Damit erforschen Wissenschaftler*innen in Jena und Würzburg gemeinsam im einzigen Sonderforschungsbereich, der sich mit krankheitserregenden Pilzen befasst, Infektionsprozesse und neue Therapieoptionen. 

 

 Axel Brakhage ist Sprecher des Sonderforschungsbereichs/Transregio (SFB/TR) FungiNet Anna Schroll Leibniz-HKI

Pilzinfektionen sind eine große Herausforderung für die moderne Hochleistungsmedizin. 

• Besonders gefährdet sind ältere oder abwehrgeschwächte Patienten, beispielsweise mit Leukämie oder nach einer Organtransplantation. 

• Die lebensbedrohlichen Infektionen werden oft zu spät erkannt, Therapiemöglichkeiten sind äußerst begrenzt und die Erreger sind zunehmend resistent gegen die eingesetzten Medikamente. 

COVID-19 verschärft das Problem: „SARS-CoV-2 infizierte Patienten haben ein höheres Risiko, ausgehend von den Atemwegen Pilzinfektionen zu entwickeln. 

Dabei nimmt auch der Schweregrad der Erkrankungen dramatisch zu“, warnt Axel Brakhage, Sprecher des Sonderforschungsbereichs. Hermann Einsele, Direktor der Medizinischen Klinik II am Universitätsklinikum Würzburg und Co-Sprecher des SFB/TR ergänzt: „Die in den vergangenen Jahren gewonnenen Erkenntnisse in der Grundlagenforschung ermöglichen uns mehr und mehr, konkrete Anwendungen in der Diagnose und Therapie von schweren Pilzinfektionen zu entwickeln.

 In unserer Klinik behandeln wir häufig betroffene Patienten und wissen sehr genau, wo hier die Defizite liegen.

 Die FungiNet-Projekte der neuen Förderperiode konzentrieren sich daher besonders auf die Translation der Forschungsergebnisse.“

Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler im SFB/TR FungiNet untersuchen die krankmachenden Eigenschaften von Pilzen im Labor. Anna Schroll Leibniz-HKI

Lebensbedrohliche Pilzinfektionen verstehen

Wissenschaftler*innen und Mediziner*innen aus Jena und Würzburg haben sich deshalb zusammengeschlossen, um lebensbedrohliche Infektionen besser zu verstehen und neue, dringend benötigte Therapieansätze zu entwickeln. Die DFG richtete bereits 2013 den Sonderforschungsbereich/Transregio 124 Pathogene Pilze und ihr menschlicher Wirt: Netzwerke der Interaktion – kurz „FungiNet“ ein und fördert diesen europaweit einzigartigen Forschungsschwerpunkt. Expert*innen der Bereiche Mikrobiologie, Immunologie, Klinik, Bioinformatik und Chemie führten in den ersten beiden Förderperioden gemeinsam grundlagenorientierte Studien mit den Pilzen Aspergillus fumigatus und Candida albicans durch. Beide Erreger verursachen in Europa am häufigsten invasive Pilzinfektionen.

So entwickelten die Forschenden zum Beispiel eine neue Mikroskopie-Methode, mit der sie die Ausbreitung des Schimmelpilzes Aspergillus fumigatus in der Lunge untersuchen. Mittels Lichtblattmikroskopie lässt sich die ganze Lunge betrachten und die Interaktion zwischen Immunzellen und Pilz wie auf einer 3D-Landkarte kartieren.

Darüber hinaus konnten die FungiNet-Partner*innen wichtige Erkenntnisse über Infektionen durch den Hefepilz Candida albicans gewinnen. 

• Beispielsweise klärten sie auf, wie dieser durch bestimmte Immunzellen abgetötet werden kann oder wie das Mikrobiom im Darm die Ausbreitung des Pilzes beeinflusst.

Klinische Anwendungen entwickeln

„In den vergangenen Jahren haben wir viel über die Infektionsmechanismen gelernt. Wir haben sogenannte Virulenzfaktoren – also die krankmachenden Eigenschaften der Pilze – identifiziert und verstehen heute viel besser, wie das Immunsystem darauf reagiert“, bilanziert Brakhage, Direktor des Leibniz-Instituts für Naturstoff-Forschung und Infektionsbiologie – Hans-Knöll-Institut –, der zugleich einen Lehrstuhl für Mikrobiologie und Molekularbiologie an der Friedrich-Schiller-Universität Jena innehat.

„Unser Fokus liegt im dritten Förderabschnitt klar auf der Translation, der Übertragung dieser Erkenntnisse in klinische Anwendungen zum Patienten“, betont der SFB-Sprecher weiter. Deshalb wird das FungiNet-Team in der kommenden Förderphase von Wissenschaftler*innen aus dem klinischen Umfeld verstärkt. Die Forschenden wollen unter anderem sogenannte Biomarker identifizieren, um die schwierige Diagnose der Pilzinfektionen zu verbessern. Darüber hinaus werden sie neue Therapieansätze in präklinischen Studien evaluieren. Große Erwartungen liegen auf bestimmten Zellen des Immunsystems, wie den T-Zellen oder den Natürlichen Killerzellen. Sie sind lernfähig und lassen sich trainieren, um eindringende Pilzerreger zu bekämpfen. Dazu zählt auch die Evaluierung von extrazellulären Vesikeln von Immunzellen als neue therapeutische Option. Auch technologische Fortschritte in der Bioinformatik und der Bildgebung will der SFB FungiNet vorantreiben und ein virtuelles Infektionsmodell optimieren.

Der Sonderforschungsbereich im Überblick

Seit Oktober 2013 arbeiteten gut 30 leitende Wissenschaftler*innen der Universität Jena, des Universitätsklinikums Jena und des Leibniz-HKI gemeinsam mit Kolleg*innen der Universität Würzburg und ihrem Klinikum in 18 Teilprojekten zusammen. Obendrein entstehen mehr als 30 Arbeitsplätze für Promovierende und Postdocs in Jena und Würzburg. Die Gesamtfördersumme für alle drei Förderperioden und einen Gesamtzeitraum von zwölf Jahren liegt bei insgesamt rund 27 Millionen Euro.

In der zweiten Förderperiode von 2017 bis 2021 konnten die Wissenschaftler*innen insgesamt 190 gemeinsame Publikationen veröffentlichen, darunter in Fachzeitschriften wie Cell, Nature, Nature Communications oder Science Immunology.

Aufgrund dieser wissenschaftlichen Erfolge hat FungiNet einen großen Teil zur Entwicklung beider Standorte beigetragen: So war der SFB/TR ein wichtiger Ausgangspunkt für den Exzellenzcluster Balance of the Microverse in Jena.

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Prof. Dr. Axel A. Brakhage

Sprecher Sonderforschungsbereich / Transregio „FungiNet“
axel.brakhage@leibniz-hki.de 

Dr. Michael Ramm Leibniz-Institut für Naturstoff-Forschung und Infektionsbiologie - Hans-Knöll-Institut (HKI)

Adolf-Reichwein-Straße 23
07745 Jena
Deutschland
Thüringen

Telefon: +49 3641 5321011
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E-Mail-Adresse: michael.ramm@leibniz-hki.de

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Prof. Dr. Harald Schulze: GPVI - Glykoproteinrezeptor Frühdiagnose der Blutvergiftung (Sepsis), besonders katheterassozierte Infektionen

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Uniklinikum Würzburg: Potenzieller Ansatzpunkt für eine Sepsis-Früherkennung entdeckt

• Würzburger Forscher*innen konnten nachweisen, dass schon im Frühstadium einer Sepsis ein Rezeptor auf den Thrombozyten der Patient*innen seine Funktion verliert. 

Möglicherweise ist dieses Phänomen eine Chance auf die Entwicklung einer Frühdiagnose der oft lebensbedrohlichen Blutvergiftung. 

Prof. Dr. Harald Schulze (links) und Privatdozent Dr. Dirk Weismann planen weitere Analysen aus tiefgefrorenen Blutproben von Sepsis-Patienten. Bild: Maria Drayss / Uniklinikum Würzburg

Bei einer Sepsis, die umgangssprachlich auch Blutvergiftung genannt wird, schädigen die Abwehrreaktionen des Körpers gegen eine Infektion die eigenen Gewebe und Organe. 

„Unsere hauptsächlichen therapeutischen Anstrengungen bei der Sepsis zielen darauf ab, ein Multiorganversagen zu verhindern“, schildert Privatdozent Dr. Dirk Weismann. Der Leiter der internistischen Intensiv- und Notfallmedizin der Medizinischen Klinik I des Uniklinikums Würzburg (UKW) fährt fort: „Leider können wir mit den aktuellen Labordiagnoseverfahren eine Sepsis erst zuverlässig erkennen, wenn der Organschaden schon relativ groß ist.“

Der Glykoproteinrezeptor GPVI versagt den Dienst

• Zu den diagnostisch genutzten Parametern zählt das Absinken der Anzahl der Blutplättchen – oder auch Thrombozyten – unter einer Sepsis. 

Während dieser Effekt schon seit Jahren bekannt ist, verfolgte ein Forschungsteam um Dr. Weismann und Prof. Dr. Harald Schulze vom Institut für Experimentelle Biomedizin des UKW kürzlich die Frage, ob sich bei einer Sepsis auch die Funktionsfähigkeit der Thrombozyten verändert.  

Tatsächlich konnten sie zeigen, dass im Verlauf einer Blutvergiftung die Thrombozyten nicht nur weniger werden, sondern sie sich auch schlechter aktivieren lassen. 

Über eine umfassende Analyse mittels Durchflusszytometrie, Aggregometrie und Immunoblotting identifizierten sie dabei das Versagen eines Rezeptors auf der Oberfläche der Blutplättchen, das mit hoher Wahrscheinlichkeit für dieses Phänomen verantwortlich ist. 

Die Signalisierung des Glykoproteinrezeptors GPVI stumpft während einer Sepsis zunehmend ab. 

„Besonders interessant ist, dass dieser Effekt schon zu Beginn der Sepsis einsetzt, deutlich früher als andere bisher messbare Faktoren“, erläutert Dr. Weismann. 

Deshalb könnte dieser Defekt möglicherweise als Indikator für eine frühe Sepsis-Diagnose genutzt werden, was jedoch in prospektiven Studien erst noch bestätigt werden müsse.

Die Ergebnisse der Studie wurden im April dieses Jahres in der Fachzeitschrift Blood veröffentlicht.

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Sepsis: Oft zu spät erkannt

Eine Sepsis zählt zu den schwersten Komplikationen von Infektionskrankheiten, die durch Bakterien, Viren, Pilze oder Parasiten ausgelöst werden. 

• Häufige Infektionsquellen einer Sepsis sind Lungenentzündungen, Infektionen des Magendarmtrakts und des Urogenitaltrakts, ferner auch Infektionen von Haut- und Weichteilgewebe, des zentralen Nervensystems und sogenannte katheterassozierte Infektionen. 

• Eine Sepsis ist ein lebensbedrohlicher Notfall, der oft zu spät erkannt wird. 

In Deutschland sterben jährlich etwa 75.000 Menschen an einer Sepsis. 

Die Überlebende erleiden oft schwere Folgeschäden.

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Originalpublikation:

Literatur:
Weiss LJ, Manukjan G, Pflug A, Winter N, Weigel ML, Nagler N, Kredel M, Lam TT, Nieswandt B, Weismann D, Schulze H. Acquired platelet GPVI receptor dysfunction in critically-ill patients with sepsis. Blood. 2021 Apr 7:blood.2020009774. doi: 10.1182/blood.2020009774.

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Prof. Georg Kochs: Angeborenes Immunsystem - Schwere COVID-19 Krankheitsverläufe - Entgleistes Immunsystem

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Angeborenes Immunsystem kaum Treiber für überschießende Immunreaktion bei COVID-19

Schwere COVID-19-Krankheitsverläufen gehen mit einem entgleisten Immunsystem einher, wobei große Mengen immunologischer Botenstoffe freigesetzt werden. 

• Entgegen bisheriger Annahmen spielen bei diesen Prozessen Immunzellen der angeborenen Immunantwort offenbar keine relevante Rolle. 

Zu diesem Ergebnis kommt die von Prof. Zoe Waibler und Dr. Martina Anzaghe geleitete Forschungsgruppe des Paul-Ehrlich-Instituts und die Gruppe von Prof. Georg Kochs, Universitätsklinik Freiburg. 

Untersucht wurde der Einfluss einer SARS-CoV-2-Infektion auf wichtige Akteure des angeborenen Immunsystems. 

Über die Ergebnisse berichtet Frontiers in Immunology in seiner Online-Ausgabe vom 26.05.2021. 

Coronaviren Shaun_F Pixabay.com

• Das Coronavirus SARS-CoV-2 infiziert primär spezialisierte Zellen der Lunge (Pneumozyten) und Makrophagen, Zellen des angeborenen Immunsystems. 

• Eine hohe SARS-CoV-2-Viruslast ist stark mit einer überschießenden Freisetzung immunologischer Botenstoffe (Zytokinsturm) assoziiert. 

• Ein Zytokinsturm bedeutet für die betroffene Person eine schlechte Prognose für den Verlauf der Erkrankung: 

• Bei kritisch kranken COVID-19-Patient:innen sind die Spiegel vieler Zytokine, u.a. auch eines der wichtigsten entzündungsfördernden Zytokine, des Interleukin-6 (IL-6) deutlich erhöht.

Bislang sind die frühen Immunantworten nach einer SARS-CoV-2-Infektion nicht vollständig verstanden. Es wird vermutete, dass das angeborene Immunsystem zu der massiven Zytokinproduktion und Pathogenese bei COVID-19 beiträgt.

Der Frage, welche Rolle menschliche angeborene Immunzellen – dendritische Zellen und Makrophagen – bei einer SARS-CoV-2-Infektion spielen, ging ein Forschungsteam um Dr. Martina Anzaghe und Prof. Zoe Waibler, Leiterin des Fachgebiets Produktprüfung immunologischer Arzneimittel der Abteilung Immunologie des Paul-Ehrlich-Instituts, gemeinsam mit Prof. Georg Kochs, Universitätsklinik Freiburg, nach.

In Laborexperimenten untersuchte die Forschungsgruppe die Prozesse, die bei Kontakt des Coronavirus SARS-CoV-2 mit humanen dendritischen Zellen und zwei Arten von Makrophagen des angeborenen Immunsystems ablaufen. 

• Sie stellten fest, dass die Zellen von SARS-CoV-2 infiziert werden und die Zellen diese Infektion gut überstehen, also nicht zerstört werden. 

• Die Infektion dieser Zellen führte darüber hinaus nicht zur Freisetzung neuer Viruspartikel – SARS-CoV-2 kann sich also offenbar nicht in diesen Zellen vermehren. 

Ein weiterer wichtiger Befund: 

Der Aktivierungszustand der Zellen, von dem auch abhängig ist, in welchem Ausmaß die Freisetzung von Zytokinen vermittelt wird, änderte sich kaum. 

Tatsächlich führte die Infektion dieser Zellen nicht zu einer Ausschüttung wichtiger Zytokine. 

Auch eine Ko-Infektion mit anderen Viren wie z.B. Grippe(Influenza)-Viren änderte diesen Befund nicht.

„Unsere Ergebnisse sprechen dafür, dass weder dendritische Zellen, noch Makrophagen relevant an der teilweise lebensbedrohlichen Entgleisung des Immunsystems bei COVID-19-Patientinnen und -Patienten beteiligt sind. 

Dies ist eine weitere wichtige Erkenntnis auf dem Weg zur Aufklärung der Prozesse, die nach SARS-CoV-2-Infektion zu den teils verheerenden Immunreaktionen führen. 

Ein besseres Verständnis könnte dazu beitragen, frühzeitig Risikopatientinnen und -patienten zu erkennen und besser behandeln zu können. 

Auch könnten diese Prozesse Aufschluss über grundsätzliche Mechanismen geben, die auch für andere Viren bedeutsam sein könnten“, erläutert Martina Anzaghe die Bedeutung der Ergebnisse dieser Untersuchung.

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Originalpublikation:

Niles MA, Gogesch P, Kronhart S, Ortega Iannazzo S, Kochs G, Waibler Z, Anzaghe M (2021): Macrophages and dendritic cells are not the major source of pro-inflammatory cytokines upon SARS-CoV-2 infection. Front. Immunol., 26 May 2021 | DOI: 10.3389/fimmu.2021.647824

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Professor Stefan Kochanek: Verunreinigungen im Corona-Impfstoff - Wirksamkeit des Vakzins erhöhen

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Verunreinigungen im AstraZeneca-Impfstoff gefunden: Proteine könnten Qualität des Vakzins beeinträchtigen

Forschende der Ulmer Universitätsmedizin haben Verunreinigungen im Corona-Impfstoff von AstraZeneca nachgewiesen. 

Gefunden wurden menschliche und virale Eiweiße – darunter so genannte Hitzeschock-Proteine. 

Ob diese Verunreinigungen die Wirksamkeit des Impfstoffs beeinflussen oder mit Impfreaktionen zusammenhängen, beantwortet die Studie nicht. 

• Die zunächst auf einem Preprint-Server erschienene Publikation zeigt jedoch, wie AstraZeneca Herstellungs- und Qualitätssicherungsprozesse optimieren kann. 

Die Studie befindet sich in einem Review-Verfahren bei einem anerkannten Fachjournal. 

 

Schematische Darstellung eines Adenovirus: Im Impfstoff von AstraZeneca werden solche für Menschen ungefährliche Viren als „Genfähren“ genutzt M. Krutzke Abteilung für Gentherapie 

Bei dem Vakzin „Vaxzevria“ des britisch-schwedischen Pharmakonzerns AstraZeneca handelt es sich um einen so genannten Vektorimpfstoff. Als Vektor dient ein für Menschen ungefährliches Adenovirus: Diese „Genfähre“ schleust ein Oberflächeneiweiß des neuen Coronavirus (SARS-CoV-2) in die körpereigenen Zellen. Im Zuge der darauf folgenden Immunreaktion werden Antikörper gebildet, die Impflinge gegen COVID-19 schützen sollen.  

Kurze Zeit nach der Immunisierung mit „Vaxzevria“ (ChAdOx1 nCoV-19) treten bei Impflingen relativ häufig grippeähnliche Symptome als Impfreaktion auf; in sehr seltenen Fällen entwickelten vor allem jüngere Frauen bis zu 16 Tage nach der Impfung lebensbedrohliche Sinusvenenthrombosen.

Vor diesem Hintergrund haben Forschende um Professor Stefan Kochanek, Leiter der Abteilung Gentherapie der Ulmer Universitätsmedizin, drei Chargen des AstraZeneca-Impfstoffs mit biochemischen Methoden und Proteomanalysen untersucht.  

Neben Proteinen des adenoviralen Vakzins selbst fanden sie beträchtliche Mengen menschlicher Proteine und auch regulatorischer viraler Proteine, die nicht Teil des Impfstoffs sind.

Um diese Verunreinigungen aufzuspüren, haben die Studienautorinnen und -autoren unter anderem mit Proteingelen und Silberfärbungen gearbeitet: Konkret verglichen sie die Färbemuster der AstraZeneca-Proben mit denen eines laboreigenen Vergleichsvektors (HAdV-C5-EGFP), der mittels Ultrazentrifugation aufgereinigt worden war. „Das Bandenmuster im Proteingel hat sich in den beiden Proben deutlich unterschieden: Im Vergleich zu dem eigenen Adenovirus-Vektor wiesen die AstraZeneca-Proben deutlich mehr Proteinbanden auf, die nicht durch den adenoviralen Impfstoff erklärbar waren“, erläutert Professor Kochanek. 

Daraufhin wurde zunächst der Proteingehalt der Vaxzevria-Impfstoffchargen bestimmt – mit eindeutigem Ergebnis. Der Proteingehalt pro Impfdosis lag deutlich über den theoretisch zu erwartenden 12,5 µg – und in einer genauer untersuchten Charge betrug er sogar 32 µg.

Doch welche Proteine sind in dem AstraZeneca-Impfstoff in größerer Menge vorhanden? Um diese Frage zu beantworten, wurden massenspektrometrische Untersuchungen durchgeführt. Im Ergebnis war mindestens die Hälfte der Eiweiße menschlichen Ursprungs. Unter den humanen Proteinen, die aus der menschlichen Zelllinie zur Vektorproduktion stammen, fiel insbesondere die Häufung so genannter Hitzeschockproteine auf. „Insgesamt haben wir über 1000 Proteine in den Chargen detektiert: Die Mehrzahl dürfte keine negativen Auswirkungen auf Impflinge haben.  

Extrazelluläre Hitzeschockproteine sind jedoch bekannt dafür, dass sie angeborene und erworbene Immunantworten modulieren und bestehende Entzündungsreaktionen verstärken können. 

Sie wurden zudem auch schon mit Autoimmunreaktionen in Verbindung gebracht“, erklärt Professor Kochanek. 

• In weiteren Studien muss untersucht werden, inwiefern diese Protein-Verunreinigungen die Wirksamkeit des Vakzins mindern oder mit der oftmals starken Impfreaktion zeitnah nach der Injektion des Impfstoffes in den Muskel zusammenhängen könnten.

In der Pharmaindustrie gilt die möglichst weitgehende Entfernung solcher Verunreinigungen aus biotechnologisch hergestellten therapeutischen Proteinen als ein sehr wichtiges Qualitätsmerkmal. 

Im Fall des adenoviralen COVID-Impfstoffs von AstraZeneca reicht die Kontrolle mit den bisher verwendeten Standard-Nachweisverfahren offenbar nicht aus. 

Die Ulmer Forschenden empfehlen ergänzende Methoden wie Gel- und Kapillarelektrophoresen sowie massenspektrometrische Untersuchungen. 

„Die Vielzahl der gefundenen Verunreinigungen, von denen zumindest einige negative Effekte haben könnten, macht es nötig, den Herstellungsprozess und die Qualitätskontrolle des Impfstoffs zu überarbeiten. 

Dadurch ließe sich neben der Sicherheit womöglich auch die Wirksamkeit des Vakzins erhöhen“, so Professor Kochanek.

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Originalpublikation:

Lea Krutzke, Reinhild Rösler, Sebastian Wiese, Stefan Kochanek: Process-related impurities in the ChAdOx1 nCov-19 vaccine. Preprint- Research Square. DOI: 10.21203/rs.3.rs-477964/v1
https://www.researchsquare.com/article/rs-477964/v1

Klinikdirektor Prof. Heinz Wiendl: Nervenwasser-Analyse: Neurologische und Psychiatrische Verdachtsdiagnosen

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Neurowissenschaftliche Studie: Über das Nervenwasser lassen sich neurologische Krankheiten genauer diagnostizieren

Eine neue Studie von Neurowissenschaftlerinnen und Neurowissenschaftlern der Westfälischen Wilhelms-Universität (WWU) Münster zeigt: 

• Ein Blick in die Flüssigkeit, die Gehirn und Rückenmark umhüllt und schützt, macht genauere Diagnosen möglich. 

Die Studienergebnisse sind jetzt im Fachjournal „BRAIN“ veröffentlicht. 

Dr. Andreas Schulte-Mecklenbeck, Klinikdirektor Prof. Heinz Wiendl, Dr. Catharina Groß und Dr. Gerd Meyer zu Hörste (v.l.) im Labor der Klinik für Neurologie E. Deiters-Keul WWU - E. Deiters-Keul

Ein Flackern vor den Augen, Taubheit in den Beinen oder Unsicherheit beim Gehen: 

Zeigen junge Erwachsene diese Symptome, sind sie verunsichert – zu Recht, denn damit steht eine ganze Reihe gravierender neurologischer Verdachtsdiagnosen im Raum. 

Es könnte sich um Multiple Sklerose handeln, um Neuromyelitis optica oder eine autoimmune Enzephalitis – vielleicht aber auch etwas ganz Harmloses. 

Meist beginnt eine Odyssee von Fachärzten zu Spezialkliniken und wieder zurück – die künftig aber vermeidbar sein dürfte: 

Eine neue Studie von Neurowissenschaftlerinnen und Neurowissenschaftlern der Westfälischen Wilhelms-Universität (WWU) Münster zeigt: 

Ein Blick in die Flüssigkeit, die Gehirn und Rückenmark umhüllt und schützt, macht genauere Diagnosen möglich. 

Die Studienergebnisse sind jetzt im Fachjournal „BRAIN“ veröffentlicht.

Die Suche nach oligoklonalen Banden im Nervenwasser dauert Tage, die nach möglichen infektiösen Erregern zieht sich manchmal Wochen hin; Magnetresonanz-Tomographien von Gehirn und Rückenmark werden über Monate beobachtet. 

Eine Alternative besteht in der Analyse des sogenannten Liquors: 

Sie ist seit Langem ein diagnostisches Verfahren in Neurologie und Psychiatrie, denn das Zellmuster in der Flüssigkeit ist bei vielen neurologischen und psychiatrischen Erkrankungen auf eine spezifische Art verändert. 

Das volle Potenzial dieser Untersuchung bleibt jedoch meist ungenutzt: 

Bei diesem Ansatz müssen die Immunzellen im Liquor eingehend charakterisiert werden – dafür sind komplexe Technik sowie geschultes Personal notwendig. 

Und: Das Verfahren ist teuer. 

Nur wenige akademische Zentren bieten daher entsprechende Analysen an – darunter die münstersche Uniklinik für Neurologie.

• Das dortige Labor ist eine der wenigen Einrichtungen weltweit, die Liquorzellen sammelt und routinemäßig mittels Multiparameter-Durchflusszytometrie analysiert – und das schon seit einem Jahrzehnt. 

Daher konnte das Forschungsteam für seine Studie auf einen Datensatz von 12.000 Nervenwasser-Analysen zurückgreifen, für die sogar passende Blutproben derselben Patienten vorlagen. Die Arbeitsgruppe analysierte Daten von 777 Patienten mit unterschiedlichen neurologischen Erkrankungen vom Schlaganfall über die Multiple Sklerose bis zur Demenz. „Dabei haben wir fünf Marker gefunden, die uns ziemlich sicher anzeigen, dass der betreffende Patient an einer entzündlichen Erkrankung des Nervensystems leidet. Die Marker funktionierten in 76 Prozent aller untersuchten Fälle – das ist eine enorm hohe Quote“, berichtet Erstautorin und Laborleiterin Dr. Catharina Groß.

Das bedeutet: 

Bei drei von vier untersuchten Patienten hätte allein die Liquorprobe ausgereicht, um die Nervenentzündung eindeutig zu diagnostizieren. 

So lässt sich vorerst allerdings nur feststellen, dass eine autoimmune Entzündung des Nervensystems vorliegt, nicht aber, welche Krankheit genau sie auslöst. 

Dr. Gerd Meyer zu Hörste, Co-Autor der BRAIN-Publikation, spricht daher von „krankheitsübergreifenden Parametern“. 

Doch der Blick in den Liquor kann noch mehr: 

Er ermöglicht auch die besonders schwierige Differenzierung verschiedener Entzündungserkrankungen im zentralen Nervensystem. 

„Hier fehlten uns bisher spezifische Biomarker – und die haben wir jetzt gefunden“, resümiert Prof. Heinz Wiendl, Direktor der Klinik für Neurologie und Koordinator der Studie.

Ausschließlich anhand der im Liquor gefundenen Zelltypen können die Wissenschaftler feststellen, ob junge Patienten, die entsprechende Symptome zeigen, an einer schubförmig-remittierenden Multiplen Sklerose, einer Neuromyelitis Optica oder an einem Susac-Syndrom leiden. 

„Ein Beispiel: 

Kommen Plasmazellen im Liquor vor und gibt es gleichzeitig eine intrathekale IgG-Synthese, dann hat der Patient mit hoher Wahrscheinlichkeit eine schubförmige MS. 

‚Hoch‘ heißt hier: zwischen 82 und 91 Prozent“, erläutert Dr. Andreas Schulte-Mecklenbeck, der die Studie maßgeblich mit umgesetzt hat.

Dieses Wissen ist für die Therapie von enormer Bedeutung: 

Die meisten neurologischen Erkrankungen schreiten unwiderruflich fort, wenn sie nicht früh und vor allem korrekt behandelt werden. 

Das allerdings setzt eine richtige Diagnose voraus. 

„Die kann dank unserer Erkenntnisse nun deutlich schneller und sicherer erfolgen“, sagt Prof. Wiendl.

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Dr. Catharina Groß
Klinik für Neurologie mit Institut für Translationale Neurologie; UKM
catharina.gross@ukmuenster.de

Dr. Kathrin Kottke,  Westfälische Wilhelms-Universität Münster

Telefon: 0251832199
E-Mail-Adresse: kathrin.kottke@uni-muenster.de

Schlossplatz 2
48149 Münster
Deutschland
Nordrhein-Westfalen 

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Originalpublikation:

Gross CC, Schulte-Mecklenbeck A, Madireddy L, Pawlitzki M, Strippel C, Räuber S, Krämer J, Rolfes L, Ruck T, Beuker C, Schmidt-Pogoda A, Lohmann L, Schneider-Hohendorf T, Hahn T, Schwab N, Minnerup J, Melzer N, Klotz L, Meuth SG, Hörste GMZ, Baranzini SE, Wiendl H. (2021) Classification of neurological diseases using multi-dimensional cerebrospinal fluid analysis. Brain. doi: 10.1093/brain/awab147

Absterben der Leberzellen: Leberentzündung, die als NASH (nicht-alkoholische Steato-Hepatitis)

Medizin am Abend Berlin - MaAB-Fazit: Immunzellen treiben entzündliche Fett-Lebererkrankung an

Ein bestimmter Typ der zum Immunsystem zählenden dendritischen Zellen ist bei Mäusen und Menschen verantwortlich für die Gewebeschäden, die bei der Leberentzündung NASH (nicht-alkoholische Steato-Hepatitis) auftreten. 

Die dendritischen Zellen stiften T-Zellen zu aggressivem, entzündungsförderndem Verhalten an. 

Dies entdeckten nun Wissenschaftler vom Deutschen Krebsforschungszentrum gemeinsam mit Kollegen von israelischen Forschungseinrichtungen. 

• Bei Mäusen lindert eine Blockade dieser dendritischen Zellen die Krankheitssymptome. 

• Ein solcher Ansatz könnte auch verhindern, dass sich bei NASH-Patienten schwere Leberschäden entwickeln.

• Fettleibigkeit ist in der westlichen Welt extrem verbreitet, und 90 Prozent der Betroffenen zeigen dabei Anzeichen einer Leberverfettung. 

Wenn die Menschen ihren ungesunden Lebensstil dauerhaft beibehalten (hochkalorische Nahrungsaufnahme, sitzende Lebensweise), kommt es bei etwa einem Fünftel der Betroffenen zu einem Absterben der Leberzellen und in der Folge zu einer Leberentzündung, die als NASH (nicht-alkoholische Steato-Hepatitis) bezeichnet wird. 

NASH kann Leberfibrose, lebensbedrohliche Leberzirrhose und Leberkrebs nach sich ziehen.

• Neben ihren bekannten Aufgaben beim Stoffwechsel und bei der Entgiftung hat die Leber auch eine strategische Funktion bei der Immun-Überwachung unseres Körpers: 

• Sie stellt die vorderste Abwehr-Front gegen alle mikrobiellen Bestandteile oder Nahrungsmitteltoxine dar, die aus dem Darm über die Pfortader in den Körper gelangen. 

• Um diese Aufgabe zu bewältigen, patrouilliert eine ganze Armada verschiedener Immunzellen durch die Leber.

„Wir wollten wissen, welche Immun- bzw. Entzündungszellen in der Leber eine NASH und die damit verbundenen Gewebeschädigungen antreiben“, sagt Mathias Heikenwälder vom Deutschen Krebsforschungszentrum. 

Die DKFZ-Forscher gingen nun gemeinsam mit Kollegen vom Weizmann Institute of Sciences und vom Sheba Medical Center in Israel dieser Frage nach. Dazu analysierten sie, wie die Zusammensetzung der Immunzellen in der Leber mit dem Grad der NASH-bedingten Gewebeschädigung zusammenhängt. So konnten sie einen bestimmten Typ von Immunzellen identifizieren, der das Fortschreiten der Erkrankung fördert – sowohl in Mäusen als auch beim Menschen.

Der Hinweis kommt von Labormäusen auf „Junk Food“
Um das Immunsystem bei NASH zu untersuchen, fütterten die Wissenschaftler Labormäuse mit einer Diät, der es an essentiellen Nährstoffen mangelte, die aber mit Fett und Cholesterin angereichert war – vergleichbar unserem „Junk Food“ – und beobachteten die Entwicklung von NASH. Dabei untersuchten sie die Leber-Immunzellen per Einzelzell-RNA-Sequenzierung und fanden heraus, dass sich bei NASH ein bestimmter Zelltyp, die sogenannten dendritischen Zellen vom Typ 1 (oder cDC1), in außergewöhnlich hoher Zahl in der Leber ansammelt.

Dabei handelt es sich nicht um ein reines Maus-Phänomen. 

• Auch in Gewebeproben, die Patienten bei Leberbiopsien entnommen wurden, fanden die Forscher: 
• Je höher die Anzahl der cDC1, desto stärker ausgeprägt waren die NASH-typischen Leberschäden.

Haben die cDC1 tatsächlich einen Effekt auf die Leberpathologie? 

Dazu analysierten die Forscher auf zwei Wegen. Sie untersuchten Mäuse, die genetisch so verändert waren, dass ihnen cDC1 fehlen. Außerdem blockierten sie cDC1 in der Leber durch spezifische Antikörper. In beiden Versuchsansätzen war niedrigere Aktivität der cDC1 mit einer Linderung der Leberschäden verbunden.

Normalerweise überleben dendritische Zellen nur wenige Tage und müssen laufend vom Immunsystem ersetzt werden. 

• Die Forscher entdeckten nun, dass die NASH-bedingten Gewebeschäden das blutbildende System im Knochenmark modulieren, so dass sich die Vorläufer der cDC1 häufiger teilen und mehr Nachschub bilden.

Dendritische Zellen induzieren aggressives Verhalten von T-Zellen
Bei einer normalen Immunreaktion suchen dendritische Zellen die Organe nach immunologischen Auffälligkeiten ab und wandern dann zu den benachbarten Lymphknoten, den Kommandozentralen der Immunreaktion, um diese Informationen an die T-Zellen weiterzuleiten. 

• Das deutsch-israelische Team entdeckte nun, dass die cDC1 bei einer NASH in den für die Leber zuständigen Lymphknoten T-Zellen zu entzündlichem und aggressiveren Verhalten anstiften, das Leberschäden verursacht und die Erkrankung verschlimmert. 

„Diese autoaggressiven T-Zellen konnten wir erst vor kurzem als verantwortlich für die Leberschädigung bei einer NASH identifizieren – nun überblicken wir auch, wer sie zu diesem schädlichen Verhalten antreibt“, sagt Mathias Heikenwälder.

Nachdem sich die cDC1 als wichtiger Akteur beim Voranschreiten der NASH herausgestellt haben, könnte eine gezielte Manipulation dieser Zellen einen neuen Weg darstellen, die Leberentzündung und ihre schwerwiegenden Folgen zu behandeln. 

„Wir erkennen immer besser, dass bestimmte Zellen des Immunsystems an der Entstehung verschiedener Krankheiten beteiligt sind, darunter Krebs, Fettleibigkeit, Diabetes oder Alzheimer. Die Medizin verfolgt daher zunehmend Ansätze, das Immunsystem zu modulieren und mit Wirkstoffen in eine gewünschte Richtung zu lenken. Ein solcher Ansatz könnte auch funktionieren, um bei NASH-Patienten schwere Leberschäden zu vermeiden“, erklärt Heikenwälder.

Eran Elinav, ebenfalls Letztautor der Studie, der Forschungsgruppen am DKFZ und am Weizmann Institut leitet, hält es für sehr wahrscheinlich, dass auch die Bakterien des Darms die Immunzellen in dieser Erkrankung beeinflussen: 

 „Wir wollen nun herausfinden, wie der Darm bzw. seine bakteriellen Bewohner die Aktivierung der Immunzellen in der Leber beeinflusst. So hoffen wir, neue Behandlungsstrategien entwickeln zu können.“

Warum Tierversuche in der Krebsforschung unverzichtbar sind
Leberkrebs ist das Paradebeispiel für eine durch chronische Entzündungen ausgelöste Krebserkrankung. Bis vor wenigen Jahren wiesen epidemiologische Untersuchungen chronische Infektion mit Hepatitisviren als Haupttreiber der Erkrankung aus. Doch in den letzten Jahren ist der Anteil der stoffwechselbedingten Tumoren stetig gestiegen. Forscher suchen daher dringend nach Wegen, diese verhängnisvolle Kaskade der Adipositas-bedingten Krebsentstehung besser zu verstehen, um therapeutisch – oder besser noch präventiv – eingreifen zu können. Für diese Untersuchungen müssen sie herausfinden, wie die Adipositas, die sich systemisch auf den gesamten Organismus auswirkt, in die Stoffwechselvorgänge und Immunreaktionen in der Leber eingreift. Dieses komplexes Geschehen lässt sich nicht in der Kulturschale nachstellen, sondern erfordert die Beobachtungen des gesamten Organismus. Untersuchungen an Mäusen sind besonders geeignet, da vergleichsweise einfach einzelne molekulare Treiber des Entzündungsvorgangs genetisch beeinflusst und damit ihre genaue Rolle identifiziert werden kann.

Aleksandra Deczkowska, Eyal David, Pierluigi Ramadori, Dominik Pfister, Michal Safran, Baoguo Li, Amir Giladi, Diego Adhemar Jaitin, Oren Barboy, Merav Cohen, Ido Yofe, Chamutal Gur, Shir Shlomi-Loubato, Sandrine Henri, Yousuf Suhail, Mengjie Qiu, Shing Kam, Hila Hermon, Eylon Lahat, Gil Ben-Yakov, Oranit Cohen-Ezra, Yana Davidov, Mariya Likhter, David Goitein, Susanne Roth, Achim Weber, Bernard Malissen, Assaf Weiner, Ziv Ben-Ari, Mathias Heikenwälder*, Eran Elinav*, Ido Amit*: XCR1+ type 1 conventional dendritic cells drive liver pathology in Non-Alcoholic Steatohepatitis
Nature Medicine 2021, DOI: https://www.nature.com/articles/s41591-021-01344-3


Das Deutsche Krebsforschungszentrum (DKFZ) ist mit mehr als 3.000 Mitarbeiterinnen und Mitarbeitern die größte biomedizinische Forschungseinrichtung in Deutschland. Über 1.300 Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler erforschen im DKFZ, wie Krebs entsteht, erfassen Krebsrisikofaktoren und suchen nach neuen Strategien, die verhindern, dass Menschen an Krebs erkranken. Sie entwickeln neue Methoden, mit denen Tumoren präziser diagnostiziert und Krebspatienten erfolgreicher behandelt werden können.
Beim Krebsinformationsdienst (KID) des DKFZ erhalten Betroffene, interessierte Bürger und Fachkreise individuelle Antworten auf alle Fragen zum Thema Krebs.
Gemeinsam mit Partnern aus den Universitätskliniken betreibt das DKFZ das Nationale Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) an den Standorten Heidelberg und Dresden, in Heidelberg außerdem das Hopp-Kindertumorzentrum KiTZ. Im Deutschen Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK), einem der sechs Deutschen Zentren für Gesundheitsforschung, unterhält das DKFZ Translationszentren an sieben universitären Partnerstandorten. Die Verbindung von exzellenter Hochschulmedizin mit der hochkarätigen Forschung eines Helmholtz-Zentrums an den NCT- und den DKTK-Standorten ist ein wichtiger Beitrag, um vielversprechende Ansätze aus der Krebsforschung in die Klinik zu übertragen und so die Chancen von Krebspatienten zu verbessern.
Das DKFZ wird zu 90 Prozent vom Bundesministerium für Bildung und Forschung und zu 10 Prozent vom Land Baden-Württemberg finanziert und ist Mitglied in der Helmholtz-Gemeinschaft Deutscher Forschungszentren.

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Im Neuenheimer Feld 280
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T: +49 6221 42 2843
F: +49 6221 42 2968
E-Mail: S.Kohlstaedt@dkfz.de

Originalpublikation:

Aleksandra Deczkowska, Eyal David, Pierluigi Ramadori, Dominik Pfister, Michal Safran, Baoguo Li, Amir Giladi, Diego Adhemar Jaitin, Oren Barboy, Merav Cohen, Ido Yofe, Chamutal Gur, Shir Shlomi-Loubato, Sandrine Henri, Yousuf Suhail, Mengjie Qiu, Shing Kam, Hila Hermon, Eylon Lahat, Gil Ben-Yakov, Oranit Cohen-Ezra, Yana Davidov, Mariya Likhter, David Goitein, Susanne Roth, Achim Weber, Bernard Malissen, Assaf Weiner, Ziv Ben-Ari, Mathias Heikenwälder*, Eran Elinav*, Ido Amit*: XCR1+ type 1 conventional dendritic cells drive liver pathology in Non-Alcoholic Steatohepatitis
Nature Medicine 2021, DOI: https://www.nature.com/articles/s41591-021-01344-3