Medizin am Abend Berlin Fazit: Ionenkanal-Forschung erhöht die Sicherheit von Arzneimitteln
Am Department für Pharmakologie und Toxikologie der Universität Wien
untersuchen WissenschafterInnen seit Jahren den Öffnungs- und
Schließmechanismus von so genannten Ionenkanälen.
- Diese bestimmen u.a.
die Kontraktion des Herzmuskels: Kalzium löst die Kontraktion aus,
Kalium sorgt für die anschließende Entspannung.
- Ionenkanäle sind damit wichtige Angriffspunkte zahlreicher Medikamente:
Die Erforschung dieser
Proteine hilft festzustellen, ob Medikamente im Körper unerwünschte
Störungen des Herzrhythmus' auslösen können.
Medizin am Abend Berlin ZusatzFachThema: DEUTSCHER HERZBERICHT
Nun konnten die
ForscherInnen eine weitere wichtige Aminosäure identifizieren. Ihre
Erkenntnisse publizieren sie in der renommierten Fachzeitschrift
"Scientific Reports".
Wenn das Herz schlägt, strömen zunächst depolarisierende Natrium-
und Kalziumionen durch Ionenkanäle der Herzzellen. Der Einstrom von
Kalzium löst eine Kontraktion aus und ein anschließender Kaliumausstrom
sorgt dafür, dass sich das Potential an der Zellmembran wieder dem
Ruhepotential annähert.
Der wichtigste Kaliumkanal für diese Repolarisation ist der sogenannte HERG-Kaliumkanal. Bekannt wurde dieser Kanal, weil er durch eine Vielzahl unterschiedlichster Arzneistoffe blockiert werden kann, was wiederum schwere Herzrhythmusstörungen auslöst. Wenn neue Wirkstoffe diesen Kanal hemmen, wird die Arzneistoffentwicklung häufig eingestellt, weswegen der HERG-Kanal auch als "drug killer" bezeichnet wird.
Der wichtigste Kaliumkanal für diese Repolarisation ist der sogenannte HERG-Kaliumkanal. Bekannt wurde dieser Kanal, weil er durch eine Vielzahl unterschiedlichster Arzneistoffe blockiert werden kann, was wiederum schwere Herzrhythmusstörungen auslöst. Wenn neue Wirkstoffe diesen Kanal hemmen, wird die Arzneistoffentwicklung häufig eingestellt, weswegen der HERG-Kanal auch als "drug killer" bezeichnet wird.
Bisher
konnten WissenschafterInnen sechs Aminosäuren in der Kanalpore
identifizieren, die wahrscheinlich den Rezeptor für diese
unterschiedlichen Arzneistoffe bilden.
Priyanka Saxena, einer Studentin des Doktoratskollegs "Ionenkanäle und Transporter als molekulare Drug Targets (MolTag)", ist es nun am Department für Pharmakologie und Toxikologie der Universität Wien gelungen, eine weitere wichtige Aminosäure zu identifizieren: Phenylalanin 557 ist eine neue Bindungsdeterminante, die eine wichtige Rolle bei der Hemmung von HERG-Kanälen durch Arzneistoffe spielt. Diese neuen Erkenntnisse beruhen auf einer theoretischen Vorhersage der Molecular Modelling Gruppe des Departments. Anna Weinzinger:
Priyanka Saxena, einer Studentin des Doktoratskollegs "Ionenkanäle und Transporter als molekulare Drug Targets (MolTag)", ist es nun am Department für Pharmakologie und Toxikologie der Universität Wien gelungen, eine weitere wichtige Aminosäure zu identifizieren: Phenylalanin 557 ist eine neue Bindungsdeterminante, die eine wichtige Rolle bei der Hemmung von HERG-Kanälen durch Arzneistoffe spielt. Diese neuen Erkenntnisse beruhen auf einer theoretischen Vorhersage der Molecular Modelling Gruppe des Departments. Anna Weinzinger:
"Die
Hypothese, dass auch andere Aminosäuren an der Interaktion mit
HERG-Blockern beteiligt sind, haben wir bereits vor einigen Jahren
aufgestellt. Eine Kombination von molekularem Modeling, gerichteter
Mutagenese und direkten Messungen von Ionenströmen durch mutierte
HERG-Kanäle von Priyanka Saxena machte den Beweis möglich. Spannend ist,
dass sich Phenylalanin in Position 557 nicht in der Kanalpore befindet,
wo bisher der Rezeptor für Kanalblocker vermutet wird, sondern
sozusagen in einer Seitentasche des Moleküls."
"Da die Interaktion von Arzneistoffkandidaten mit dem HERG-Kanal in industrieller Forschung häufig zunächst in silico, d.h. an Computermodellen des Kanals getestet wird, müssen diese Modelle weltweit durch die von uns vorhergesagte Aminosäure (Phenylalanin 557) ergänzt werden. Da es sich um einen sehr wichtigen Teil des Arzneistoffrezeptors handelt, können Aussagen an Computermodellen künftig mit höherer Präzision erfolgen.
"Da die Interaktion von Arzneistoffkandidaten mit dem HERG-Kanal in industrieller Forschung häufig zunächst in silico, d.h. an Computermodellen des Kanals getestet wird, müssen diese Modelle weltweit durch die von uns vorhergesagte Aminosäure (Phenylalanin 557) ergänzt werden. Da es sich um einen sehr wichtigen Teil des Arzneistoffrezeptors handelt, können Aussagen an Computermodellen künftig mit höherer Präzision erfolgen.
Diese Arbeit hat einen wesentlichen Beitrag zur
Erhöhung der Sicherheit künftiger Arzneistoffe geleistet", schließt
Steffen Hering, Leiter des Doktoratskollegs.
Publikation in "Scientific Reports":
New potential binding determinant for hERG channel inhibitors: P. Saxena, E.-M. Zangerl-Plessl, T. Linder, A. Windisch, A. Hohaus, E. Timin, S. Hering & A. Stary-Weinzinger;
Scientific Reports, April 2016;
DOI: 10.1038/srep24182
Publikation in "Scientific Reports":
New potential binding determinant for hERG channel inhibitors: P. Saxena, E.-M. Zangerl-Plessl, T. Linder, A. Windisch, A. Hohaus, E. Timin, S. Hering & A. Stary-Weinzinger;
Scientific Reports, April 2016;
DOI: 10.1038/srep24182
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Mag. Dr. Anna Stary-Weinzinger
Department für Pharmakologie und Toxikologie
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Forschung und Lehre
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