Medizin am Abend Berlin Fazit:
CAVE: Chloridkanal: Aufnahme von Chemotherapeutika, Freisetzung von Neurotransmittern bei Hirnschlag
Medizin am Abend Berlin Fazit: Struktur zellulärer Ventile eröffnet neue Therapieansätze
UZH-Biochemiker haben den detaillierten Aufbau eines volumenregulierten Chloridkanals ermittelt.
- Dieses zelluläre Ventil wird aktiviert, um zu verhindern, dass die Zellen bersten, wenn sie anschwellen.
- Das Protein spielt auch eine wichtige Rolle in der Aufnahme von Chemotherapeutika und der Freisetzung von Neurotransmittern bei einem Hirnschlag.
Den Chloridkanal gezielt zu regulieren, ist eine vielversprechende Strategie für neue Therapien.
Struktur eines volumenregulierten Chloridkanals (Mitte: Schleifenmodell, rechts: Selektivitätsfilter, links: positiv geladene Aminosäure-Regionen)
Raimund Dutzler, UZH
Medizin am Abend Berlin ZusatzFachThema: Ausländische Pflegekräfte
Die Zellen des menschlichen Körpers sind von Membranen umhüllt und stehen mit ihrer Umgebung im osmotischen Gleichgewicht.
- Verringert sich die Konzentration gelöster Teilchen in der Flüssigkeit, die die Zellen umgibt, beginnen diese zu schwellen.
Im Extremfall kann dies dazu führen, dass die Zellen bersten.
Um dies zu verhindern, aktivieren die Zellen volumenregulierte Chloridkanäle (VRACs) der LRRC8-Protein-Familie. Nimmt das Zellvolumen durch einströmendes Wasser zu, öffnen sich diese Ventile in der Zellmembran. Negativ geladene Chloridionen und ungeladene Osmolyte treten aus und die Zelle nimmt wieder ihren ursprünglichen Zustand ein.
Aufbau eines volumenregulierten Chloridkanals
Obwohl sie erst vor fünf Jahren entdeckt wurden, sind bereits einige Eigenschaften dieser Zellventile bekannt: So steuern VRACs etwa die Aufnahme von Zytostatika in der Krebstherapie oder verursachen die unkontrollierte Ausschüttung von Neurotransmittern ins Gehirn als Folge eines Schlaganfalls. Bisher unbekannt war hingegen ihre räumliche Struktur und damit die Art und Weise, wie die Kanäle selektiv nur bestimmte Substanzen durch die Membran schleusen. Forschende am Biochemischen Institut der Universität Zürich haben dieses Rätsel nun gelöst. Das Team unter der Leitung von UZH-Professor Raimund Dutzler präsentiert erstmals die detaillierte molekulare Struktur eines VRACs, die mithilfe von Kryo-Elektronenmikroskopie und Kristallstrukturanalyse bestimmt wurde. Zudem analysierten sie die Funktionsweise des Ionenkanals mit elektrophysiologischen Methoden.
Von der Form zur Funktion
Das VRAC-Eiweiss besteht aus sechs Untereinheiten. Angeordnet um eine gemeinsame Achse bilden diese den Kanal. Das Protein, das in der Zellmembran sitzt, enthält eine kleine Region, die nach aussen ragt, und einen grossen Bereich, die sich im Zellinnern befindet. Dieser innere Teil dürfte eine wichtige Rolle bei der Aktivierung des Kanals spielen. An der Aussenseite der Membran begrenzt eine Verengung die Porengrösse des Ionenkanals und fungiert als eine Art Filter. «In dieser Region besteht das Protein aus positiv geladenen Aminosäuren, die negativ geladene Chloridionen anziehen und durchschleusen. Grosse Teilchen jedoch werden daran gehindert, die Zellhülle zu durchqueren», sagt Raimund Dutzler.
Therapieansätze bei Gehirnschwellungen und Krebs
Mit ihrer Arbeit schaffen die UZH-Forschenden die Grundlage, die molekularen Mechanismen, mit denen Zellen ihr Volumen regulieren, besser zu verstehen. «Dieses Wissen liefert wertvolle Ansätze, um neue Medikamente zu entwickeln», betont Dutzler.
- Beispielsweise schwellen Astrozyten im Gehirn bei cerebraler Ischämie oder einem Schlaganfall an, wodurch der Neurotransmitter Glutamat ausgeschüttet wird – mit schädlichen Folgen für die Betroffenen. Entsprechend dürften Substanzen, die den Ionenkanal gezielt blockieren, zu neuen Behandlungsmöglichkeiten führen.
- Eine andere Anwendung zeichnet sich in der Krebstherapie ab: Lässt sich das Zellventil selektiv aktivieren, würde das die Aufnahme von Zytostatika in die Krebszellen verbessern.
Literatur:
Dawid Deneka, Marta Sawicka, Andy K. M. Lam, Cristina Paulino, and Raimund Dutzler. Structure of a volume-regulated anion channel of the LRRC8 family. Nature. May 16, 2018. DOI: 10.1038/s41586-018-0134-y
Projektfinanzierung
Das Projekt wurde mit Mitteln des Schweizerischen Nationalfonds zur Förderung der wissenschaftlichen Forschung (SNF) unterstützt. Die Kryo-EM-Daten wurden mit Elektronenmikroskopen des Zentrums für Mikroskopie und Molekulare Bildgebung der UZH aufgenommen, die mit massgeblicher Unterstützung der Mäxi-Siftung beschafft wurden. Die Röntgenkristallographiedaten wurden am Schweizer Synchrotron des Paul Scherrer Instituts gesammelt.
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CAVE: Leberdiagnostik THE - Untersuchung von übergewichtigen Jugendlichen mit Lebererkrankungen
Medizin am Abend Berlin Fazit: Neues radiologisches Verfahren für die Leberdiagnostik
Ultraschalltechnik könnte die Entnahme von Lebergewebe ersetzen
Wissenschaftler der Charité – Universitätsmedizin Berlin haben erfolgreich eine neue Technik zur Untersuchung von übergewichtigen Jugendlichen mit Lebererkrankungen getestet.
Die sogenannte Time-harmonic Elastography (THE) ermöglicht es, den Schweregrad der Erkrankung zu bestimmen, ohne dass den Patienten Lebergewebe entnommen werden muss. Im Fachjournal Radiology* wurden die Ergebnisse jetzt veröffentlicht.
- Die nicht-alkoholische Fettleber ist die häufigste chronische Lebererkrankung bei übergewichtigen Jugendlichen.
Im günstigen Fall verläuft die Krankheit über Jahrzehnte relativ stabil, ohne große Beeinträchtigung der Leberleistung.
- Bei einem fortschreitenden Verlauf bildet die entzündete Leber zu viel Bindegewebe – ein Stadium, das man als Leberfibrose bezeichnet.
- Schließlich kann der zelluläre Aufbau der Leber als Ganzes geschädigt werden und die sogenannte Leberzirrhose setzt ein.
„Die auf Ultraschall basierende Time-harmonic Elastography ist eine neuartige Untersuchungsmethode zur Messung der Leberfibrose, die ohne Entnahme von Lebergewebe des Patienten auskommt“, erklärt der Kindergastroenterologe Dr. Christian Hudert vom Sozialpädiatrischen Zentrum der Charité.
Bisher kann man das Stadium der Lebererkrankung nur mit Hilfe einer Untersuchung des entnommenen Lebergewebes genau bestimmen. Als bildgebendes Verfahren ist die Elastographie in der Lage, die unterschiedliche Elastizität verschiedener Gewebe sichtbar zu machen.
- Bei einer Leberfibrose ist das mit mehr Bindegewebe durchsetzte Organ wesentlich steifer als eine gesunde Leber. Die Lebersteifigkeit ist somit ein Maß für das Voranschreiten der Erkrankung.
Das Besondere an der THE-Technik der Charité ist die Liege, auf welcher der Patient untersucht wird:
Sie erzeugt Vibrationswellen, ähnlich einem Massagestuhl.
Per Ultraschall können diese Wellen nun im Lebergewebe gemessen werden und geben Aufschluss über die Lebersteifigkeit. Im Unterschied zu bisherigen elastographischen Methoden zeichnet sich dieses Verfahren durch eine große Messtiefe aus.
- Damit ist sie auch besonders gut zur Untersuchung stark übergewichtiger Patienten geeignet.
In der Studie wurde die neu entwickelte Methode bei 67 Jugendlichen mit einer nicht-alkoholischen Fettlebererkrankung angewandt.
- Über die Messung der Lebersteifigkeit wurde der Grad der Leberfibrose bestimmt.
„Die Anwendung der THE zeigte, dass Patienten mit keiner oder milder Fibrose mit hoher Genauigkeit von Patienten mit moderater oder fortgeschrittener Fibrose unterschieden werden konnten“, fasst Dr. Hudert das Ergebnis der Studie zusammen.
Sollte sich die Technik in weiteren Studien als erfolgreich erweisen, könnte die für Patienten belastende Entnahme von Lebergewebe zukünftig seltener notwendig sein.
Darüber hinaus eignet sich die Methode für die Langzeitbeobachtung und kann dazu beitragen, den Erfolg der Therapiemaßnahmen zur Gewichtsreduktion und deren Einfluss auf den Verlauf der Lebererkrankung zu überprüfen.
*Hudert CA, Tzschätzsch H, Guo J, Rudolph B, Bläker H, Loddenkemper C, Luck W, Müller H-P et al. US Time-Harmonic Elastography: Detection of Liver Fibrosis in Adolescents with Extreme Obesity with Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Radiology, May 15 2018. DOI: 10.1148/radiol.2018172928.
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