Charité: Wie Viren die Wirtszelle umprogrammieren

Medizin am Abend Johanniter - Unfall - Hilfe e.V. Hinweis:

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Und nun zum Fachbericht.....,

Viren nutzen die zelluläre Maschinerie des Wirtes für ihre eigene Zwecke.
Um sich zu vermehren, programmieren sie die Ribosomen ihres Wirtes zur
Herstellung viraler Proteine um. Wissenschaftlern der Charité –
Universitätsmedizin Berlin ist es mittels der Kryo-Elektronenmikroskopie
gelungen, den Mechanismus dieser Übernahme ein Stück weiter aufzuklären.
Die Ergebnisse sind in der aktuellen Ausgabe der Fachjournals Molecular
Cell* veröffentlicht.

Ribosomen sind die Eiweißfabriken in den Zellen aller Lebewesen. Von ihnen
werden Proteine anhand eines vorgegebenen genetischen Codes hergestellt.

Für die Produktion der Eiweiße werden zwei verschiedene Typen von
Nukleinsäuren benötigt – die sogenannte Messenger-RNA (mRNA), die den
Bauplan des Proteins enthält, und die Transfer-RNA (tRNA), die diesen
Bauplan Schritt für Schritt in das Protein übersetzt. Um auf den sehr
komplexen Bauplänen den richtigen Startpunkt für die Produktion zu finden,
benötigt das Ribosom eine Vielzahl an Hilfsproteinen sowie den Grundstein,
die Initiator-tRNA. In einigen Fällen jedoch, wenn die mRNA eine spezielle
dreidimensionale Faltung aufweist, als IRES-Struktur (interne ribosomale
Eintrittstelle) bekannt, kann die Proteinbiosynthese auch mit weniger
Helfern ausgelöst werden. Einige Viren nutzen solche dreidimensionalen
IRES-Strukturen, um Wirts-Ribosomen zu entern und die eigenen Eiweiße
produzieren zu lassen.

Die Forscher um Prof. Dr. Christian Spahn, Direktor des Instituts für
Medizinische Physik und Biophysik am Campus Charité Mitte, haben in ihrer
Studie das IRES-Element eines bestimmten Virus – des Cricket-Paralysis-
Virus (CrPV) – untersucht. Dieses Virus befällt Insekten und eignet sich
besoders gut als Modellbeispiel, da es mithilfe seiner IRES (CrPV IRES)
die Bindung der mRNA an das Ribosom direkt und ohne jegliche Helfer sowie
ohne Initiator-tRNA vermitteln kann. Dies ist möglich, da die CrPV IRES
die Struktur des tRNA-mRNA Komplexes perfekt nachahmt.

Lange Zeit ist man davon ausgegangen, dass nach der Bindung der CrPV IRES
an das Ribosom die Eiweißsynthese direkt beginnen kann. Neuere Studien
legen jedoch nahe, dass die dafür notwendige tRNA-Bindung durch die CrPV
IRES blockiert wird. Die IRES muss erst innerhalb des Ribosoms verschoben
werden, um die tRNA-Bindungsstelle zugänglich zu machen. „Unsere Studie
liefert den ersten direkten Nachweis dieses verschobenen IRES-Zustandes“,
erklärt Margarita Muhs, die sich mit Tarek Hilal die Erstautorenschaft
teilt.

*Margarita Muhs, Tarek Hilal, Thorsten Mielke, Maxim A. Skabkin, Karissa
Y. Sanbonmatsu, Tatyana V. Pestova, Christian M.T. Spahn. Cryo-EM of
Ribosomal 80S Complexes with Termination Factors Reveals the Translocated
Cricket Paralysis Virus IRES. Molecular Cell, Feb. 2015. doi:
10.1016/j.molcel.2014.12.016.

Medizin am Abend DirektKontakt:

Prof. Dr. Christian Spahn
Direktor des Instituts für Medizinische Physik und Biophysik
Campus Charité Mitte
t: +49 30 450 524 131
christian.spahn@charite.de
Charité – Universitätsmedizin Berlin, Dr. Julia Biederlack

http://biophysik.charite.de/

Ungestörter Schlaf

Medizin am Abend Fazit: Ungestörter Schlaf hält Stammzellen jung

Blutverlust, Infektionen, Entzündungen: Es sind alltägliche
Gesundheitsprobleme, die die Blutstammzellen im Knochenmark immer wieder
aus ihrem Schlafzustand reißen und zur Teilung anregen. Dabei sammeln sich
regelmäßig Erbgutdefekte an, die schließlich zum Versagen der Stammzellen
führen können, wie Wissenschaftler vom Deutschen Krebsforschungszentrum
und vom Stammzellinstitut HI-STEM nun in der Zeitschrift Nature
veröffentlichen.

Die Forscher zeigten an normalen Mäusen, wie es zu dieser typischen
Alterserscheinung kommt. Bei Mäusen mit einem defekten Erbgut-
Reparatursystem führte die wiederholte Aktivierung der Blutstammzellen
sogar zum völligen Versagen des Knochenmarks und damit zu Symptomen des
vorzeitigen Alterns. Die Erbgutschädigungen stehen auch im Verdacht,
Stammzellen zu Krebs entarten zu lassen.

Während der gesamten Lebensspanne erneuern und erhalten Stammzellen die
Gewebe unseres Körpers. Besteht gerade kein Bedarf an Zell-Nachschub, so
verharren Stammzellen, etwa die des blutbildenden Systems im Knochenmark,
in einem tiefen Schlaf. Während dieser Ruhephase teilen sie sich nicht und
verbrauchen auch sehr wenig Energie.

Blutverlust, Infektionen und Entzündungen wirken wie ein Wecker auf
schlafende Blutstammzellen. Unverzüglich beginnen sie mit der Zellteilung
und produzieren Nachschub – etwa, um Immunzellen für die Virenabwehr
bereitzustellen oder um einen Verlust an roten Blutkörperchen oder
Blutplättchen auszugleichen.

„Unsere Theorie war, dass dieser Schlafzustand die Blutstammzellen vor
DNA-Schäden und damit vor vorzeitigem Altern schützt“, sagt Dr. Michael
Milsom. Der Stammzellexperte leitet eine Nachwuchsgruppe, die im DKFZ und
im von der Dietmar Hopp Stiftung geförderten Heidelberger Institut für
Stammzelltechnologie und Experimentelle Medizin (HI-STEM gGmbH)
angesiedelt ist. Milsom und seine Mitarbeiter untersuchten nun an Mäusen,
ob Wecksignale tatsächlich zu DNA-Schäden und damit zu einem Versagen der
Blutstammzellen führen können.

Dr. Dagmar Walter und Amelie Lier, die Erstautorinnen der Arbeit,
behandelten Mäuse mit einer Substanz, die dem Körper eine Virusinfektion
vortäuscht. Anschließend untersuchten sie die Blutstammzellen, die durch
die vermeintliche Virusinfektion erwartungsgemäß aus dem Tiefschlaf
geweckt worden waren und die Zellteilung wieder aufgenommen hatten. Dabei
hatten sich im Erbgut viele neue Defekte angehäuft. „Die Blutstammzellen
müssen in kürzester Zeit von Tiefschlaf auf maximale Aktivität umschalten.
Hierfür steigern sie ihre Stoffwechselaktivität drastisch, um neue
Tochterzellen zu produzieren. Das erhöht die Wahrscheinlichkeit, dass
etwas schief geht“, erklärt Michael Milsom.

In der Tat enthielten aufgeweckte Stammzellen mehr schädliche reaktive
Stoffwechselprodukte, die als wichtige Ursache für DNA-Schäden gelten.
Diese Erbgutschäden können zum Verlust von Stammzellen oder – noch
schlimmer – zu Krebs führen.

Glücklicherweise sind Stammzellen mit Reparatursystemen ausgestattet, die
den größten Teil dieser DNA-Schäden wieder reparieren. Werden die Zellen
jedoch zu häufig oder sogar chronisch solchen Stressfaktoren ausgesetzt,
wird das Reparatursystem überlastet. Dies führt dazu, dass die Stammzellen
mit zunehmendem Alter immer mehr Erbgutschäden ansammeln und schließlich
versagen und sterben. „Unsere Versuche belegen, wie es zur Anhäufung von
DNA-Schäden kommt. Damit können wir erklären warum die
Regenerationsfähigkeit unserer Gewebe und Organe im Alter zurückgeht“,
erläutert Milsom.

In Blutstammzellen mit eingeschränkter Reparaturkapazität, so vermuteten
Milsom und Kollegen, müssten die Konsequenzen der Erbgutschädigung noch
deutlicher zu tragen kommen als in normalen Blutstammzellen. Sein Team
untersuchte daher Mäuse mit einem defekten Reparatursystem. In Menschen
führt dieser Defekt zur Fanconi-Anämie. Patienten, die von dieser
Erbkrankheit betroffen sind, altern frühzeitig und ihr blutbildenden
Systems stellt bereits in jungen Jahren den Zell-Nachschub ein, was auch
als Knochenmarksversagen bezeichnet wird.

Die Fanconi-Mäuse wurden mit der Substanz behandelt, die dem Körper einen
Virusinfekt vortäuscht. Normale Tiere verloren daraufhin einen Teil der
Blutstammzellen im Knochenmark. Mäuse mit dem Reparaturdefekt konnten die
stressinduzierten DNA-Schäden nicht reparieren, was zu einem kompletten
Verlust aller Blutstammzellen führte. „Die Tiere zeigten genau die
gleichen Symptome wie Patienten, die an einer Fanconi-Anämie leiden“, sagt
Milsom.

Prof. Dr. Andreas Trumpp, Abteilungsleiter am DKFZ und Geschäftsführer der
HI-STEM gGmbH, hält die Arbeit für entscheidend für das Verständnis von
altersbedingten Krankheiten und von Krebs: „Es sind die ganz normalen
Gesundheitsbeschwerden, mit denen der Körper ein Leben lang ständig fertig
werden muss, die die Blutstammzellen aus dem Schlaf reißen und in den
Zellteilungszyklus zwingen: Blutverluste, Infektionen oder Entzündungen.
Auf die Dauer gesehen führt das zu einem spürbaren Verschleiß der
Blutstammzellen. Oder die DNA-Schäden lassen Stammzellen entarten und zum
Saatkorn einer Krebserkrankung werden. Das ganz normale Leben lässt uns –
und unsere Stammzellen – altern!“

Dagmar Walter, Amelie Lier, Anja Geiselhart, Frederic B. Thalheimer, Sina
Huntscha, Mirko C. Sobotta, Bettina Moehrle, David Brocks, Irem Bayindir,
Paul Kaschutnig, Katja Muedder, Corinna Klein, Anna Jauch, Timm Schroeder,
Hartmut Geiger, Tobias P. Dick, Tim Holland-Letz, Peter Schmezer, Steven
W. Lane, Michael A. Rieger, Marieke A. G. Essers, David A. Williams,
Andreas Trumpp und Michael D. Milsom: Exit from dormancy provokes DNA
damage-induced attrition in haematopoietic stem cells. Nature 2015, DOI:
10.1038/nature14131

Quelle: Michael Milsom, DKFZ
Legende: Nach einer Behandlung, die schlafende Blutstammzellen aufweckt:
Das Knochenmark normaler Mäuse (links) ist vollgepackt mit Blutzellen
verschiedener Reifestadien. Bei einer Maus mit dem Fanconi-Defekt dagegen
führt diese Behandlung zum „Knochenmarksversagen“, anstelle der Blutzellen
haben sich Fettzellen angesiedelt.

Das Deutsche Krebsforschungszentrum (DKFZ) ist mit mehr als 3.000
Mitarbeiterinnen und Mitarbeitern die größte biomedizinische
Forschungseinrichtung in Deutschland. Über 1000 Wissenschaftlerinnen und
Wissenschaftler erforschen im DKFZ, wie Krebs entsteht, erfassen
Krebsrisikofaktoren und suchen nach neuen Strategien, die verhindern, dass
Menschen an Krebs erkranken. Sie entwickeln neue Methoden, mit denen
Tumoren präziser diagnostiziert und Krebspatienten erfolgreicher behandelt
werden können. Die Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter des
Krebsinformationsdienstes (KID) klären Betroffene, Angehörige und
interessierte Bürger über die Volkskrankheit Krebs auf. Gemeinsam mit dem
Universitätsklinikum Heidelberg hat das DKFZ das Nationale Centrum für
Tumorerkrankungen (NCT) Heidelberg eingerichtet, in dem vielversprechende
Ansätze aus der Krebsforschung in die Klinik übertragen werden. Im
Deutschen Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK), einem der
sechs Deutschen Zentren für Gesundheitsforschung, unterhält das DKFZ
Translationszentren an sieben universitären Partnerstandorten. Die
Verbindung von exzellenter Hochschulmedizin mit der hochkarätigen
Forschung eines Helmholtz-Zentrums ist ein wichtiger Beitrag, um die
Chancen von Krebspatienten zu verbessern. Das DKFZ wird zu 90 Prozent vom
Bundesministerium für Bildung und Forschung und zu 10 Prozent vom Land
Baden-Württemberg finanziert und ist Mitglied in der Helmholtz-
Gemeinschaft deutscher Forschungszentren.

Medizin am Abend DirektKontakt

Dr. Stefanie Seltmann
Deutsches Krebsforschungszentrum
Im Neuenheimer Feld 280
69120 Heidelberg
T: +49 6221 42-2854
F: +49 6221 42-2968
E-Mail: S.Seltmann@dkfz.de

Dr. Sibylle Kohlstädt
Deutsches Krebsforschungszentrum
Im Neuenheimer Feld 280
69120 Heidelberg
T: +49 6221 42 2843
F: +49 6221 42 2968
E-Mail: S.Kohlstaedt@dkfz.de

www.dkfz.de

Hunger-Hormon das Beta-Endorphin

Medizin am Abend Fazit: Heißhunger durch Cannabinoide: Unerwarteter Mechanismus zur Steuerung des Essverhaltens entdeckt

Bestimmte Nervenzellen, die normalerweise ausschließlich darauf gepolt
sind, den Appetit zu drosseln, können, beeinflusst durch Inhaltsstoffe der
Hanfpflanze (Cannabinoide), die gegenteilige Wirkung entfalten und so
Heißhunger auslösen. Eine Feststellung, die nicht nur eine deutsch-
amerikanische Wissenschaftlergruppe erstaunte. Ihre Erkenntnisse zur
Appetit-anregenden Wirkung von Cannabinoiden wurden jetzt auch im
international renommierten Fachmagazin „Nature“ veröffentlicht.

Cannabinoide kommen in der Hanfpflanze vor und sind biochemische
Botenstoffe, die Reize zwischen Nervenzellen weitergeben. Damit ihre
Nachricht in der Reizempfangenden Zelle gelesen werden kann, hat sie eine
Art Aufnahmeeinrichtung, die sogenannten Cannabinoid-Rezeptoren, erläutert
der Leipziger Neuroanatom Marco Koch, der seit vielen Jahren an den
Effekten von Cannabinoiden im Gehirn arbeitet. “Es ist ja seit längerem
bekannt, dass Konsumenten von Marihuana Heißhunger entwickeln. Der Effekt
tritt sogar dann auf, wenn ihr Magen gut gefüllt ist. Mit dem Cannabinoid
1-Rezeptor ist der für die Appetit-stimulierende Wirkung verantwortlichen
Rezeptor bekannt. Noch nicht ganz klar ist jedoch, welche Mechanismen für
den Heißhunger tatsächlich verantwortlich sind und das wird unter
Forschern nach wie vor kontrovers diskutiert.“

Im Hypothalamus-Areal des Gehirns gibt es eine Gruppe von spezialisierten
Nervenzellen, die nach einer Mahlzeit aktiv wird und Sättigungsgefühl
auslöst. Dabei handelt es sich um sogenannte Pro-opiomelancortin-haltige
Nervenzellen oder kurz POMC-Neurone. Sie drosseln den Appetit, indem sie
ein bestimmtes Hormon freisetzen. Es sorgt dafür, dass sich ein Organismus
satt fühlt. „Da komplett gesättigte Mäuse, nach einer Injektion von
Cannabinoiden weiter fraßen, gingen wir zunächst selbstverständlich davon
aus, dass dadurch die Appetit-zügelnden POMC-Neurone ausgeschaltet
würden“, beschreibt Koch die Erwartungshaltung der Wissenschaftler vor den
Untersuchungen. Überraschender Weise stellten die Forscher jedoch fest,
dass die POMC-Neurone keineswegs ausgeschaltet, sondern ganz im Gegenteil
tatsächlich aktiviert wurden. Und noch überraschender veränderten sie ihre
Bestimmung und feuerten den Hunger sogar noch an. Die Cannabinoide polten
die POMC-Neurone um und brachten sie dazu, ein hungrig machendes Hormon
als Botenstoff freizusetzen. Dieses „Hunger-Hormon“, das Beta-Endorphin,
veranlasste die satten Mäuse weiter zu fressen. „Zur Gegenkontrolle haben
wir die Rezeptoren für das Beta-Endorphin blockiert, bevor wir die
Cannabinoide injizierten. Und tatsächlich, dann haben die Mäuse nicht mehr
gefressen.“

Möglicher Therapieansatz für Adipöse

Aufgrund der dramatisch ansteigenden Zahl von Menschen mit starkem
Übergewicht hat sich eine internationale Wissenschaftlerkooperation
besonders für das Essverhalten interessiert. Marco Koch, Mitarbeiter am
Institut für Anatomie der Universität Leipzig, hat in den vergangenen
Jahren mit Tamas Horvath an der US-amerikanischen Yale Universität
geforscht und dabei auch mit Kollegen aus Dallas und dem australischen
Clayton zusammengearbeitet. Ihre aktuell veröffentlichten Erkenntnisse
könnten in Zukunft auch in Leipzig noch größere Bedeutung entwickeln. Mit
dem Sonderforschungsbereich „Mechanismen der Adipositas“ und dem
Integrierten Forschungs- und Behandlungszentrum Adipositas-Erkrankungen
bestehen an der Universität Leipzig zwei überregionale Kompetenzzentren,
die sich unter anderem damit beschäftigen, wie das menschliche Gehirn das
Essverhalten steuert. „Möglicherweise können unsere Ergebnisse beitragen,
Therapien zur Behandlung von Essstörungen zu entwickeln“, weist Koch auf
eine mögliche medizinische Anwendung hin.

DOI: 10.1038/nature14260

Medizin am Abend DirektKontakt

Prof. Dr. med. Ingo Bechmann
Institut für Anatomie, Medizinische Fakultät der Universität Leipzig
Tel. +49(0)341 97-22000
ingo.bechmann@medizin.uni-leipzig.de
Universität Leipzig, Diana Smikalla

Weitere Informationen finden Sie als Medizin am Abend Leser  unter
http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature14260.html
Link zur Fachveröffentlichung

http://www.uni-leipzig.de/~anatomie/
Link zum Institut für Anatomie Leipzig