Gerinnungshemmer Marcumar®

Der Gerinnungshemmer Marcumar® ist vielen ein Begriff. 

Doch der Blutverdünner wurde in der Behandlung inzwischen meist von moderneren nicht-oralen Antikoagulantien (NOAKs) verdrängt. 

Umso überraschender ist das Ergebnis einer großangelegten Real-World-Studie, die die Patientendatensätze von 570.000 BARMER-Versicherten ausgewertet hat: Herz-Kreislauf-Erkrankte, die wegen eines Schlaganfall- oder Thromboembolie-Risikos auf eine vorbeugende Blutverdünnung angewiesen sind, haben geringere Komplikationsraten mit dem Vitamin-K-Antagonisten Phenprocoumon.

Der im Gerinnungshemmer Marcumar® enthaltende Wirkstoff ist laut einer Studie der Arbeitsgruppe um Prof. Holger Reinecke, Direktor der Klinik für Kardiologie I am UKM (Universitätsklinikum Münster), mit einer höheren Überlebenswahrscheinlichkeit verbunden als NOAKs.

Die Arbeitsgruppe unter Leitung von Reinecke hat in Zusammenarbeit mit dem BARMER Institut für Gesundheitssystemforschung (bifg) die Patientendatensätze der Krankenkasse aus zehn Jahren retrospektiv ausgewertet: 

Das Ergebnis könnte eine Kehrtwende bei der Verordnung von Blutverdünnern in Deutschland bedeuten. 

„Seit ihrer Markteinführung vor rund zwölf Jahren haben sich die in den modernen NOAKs enthaltenen Wirkstoffe am Markt gegenüber den Vitamin-K-Antagonisten (VKA) der ersten Stunde durchgesetzt. Vereinfacht gesprochen hat unsere Langzeitstudie an den Daten von fast 600.000 Patientinnen und Patienten nun herausgefunden, dass der Vitamin-K-Antagonist Phenprocoumon (Marcumar®) den NOAKs in seiner Wirkung insbesondere mit Blick auf ein besseres Überleben überlegen sein könnte“, so Reinecke. Kurz gesagt, sei das in den 80er Jahren markteingeführte Marcumar® mit einer höheren Überlebenswahrscheinlichkeit der Betroffenen assoziiert als die moderneren NOAKs, führt er weiter aus. 

„Für Niedergelassene und Betroffene ist das eine Nachricht, die nicht ignoriert werden sollte, zumal es weitere Studien aus dem In- und Ausland gibt, die zu ähnlichen Ergebnissen kommen.“ 

Reinecke räumt aber auch ein, dass es nun zunächst zur Absicherung der These randomisierte prospektive Studien mit einer breit aufgestellten Altersgruppe geben müsse, die die Wirksamkeit und das Überleben von Phenprocoumon im Vergleich zu den jeweils einzelnen Wirkstoffen der neueren NOAKs 1:1 untersuchen.

Der große Vorteil einer groß angelegte Real-World-Studie erklärt sich vor allem dadurch, dass sie die medizinischen Ergebnisse von hunderttausenden Betroffenen analysiert und sich nicht auf eine beschränkte, meist jüngere und recht gesunde Probandengruppe bezieht, wie Zulassungsstudien es häufig tun. 

Bei der hier untersuchten Gruppe handelt es sich um das gesamte Spektrum an Patientinnen und Patienten aus Deutschland, die bei neu diagnostiziertem thromboembolischem Risiko durch Schlaganfall, Thrombose oder Lungenembolie zuvor noch nie auf Blutverdünnung angewiesen waren. 

Die NOAKs wurden dagegen bei Zulassung am Markt Anfang der 2010er Jahre ausschließlich an jungen und gesunden Patientinnen und Patienten getestet. 

Darin könnte nun die Begründung liegen, warum für ein langfristiges Überleben bei den in dieser Studie untersuchten, meist älteren und doch erheblich kränkeren Patienten, doch Marcumar die bessere Wahl sein könnte.

In der ärztlichen Verordnungspraxis liegt der große Vorteil der NOAKs gegenüber dem kontrollintensiven Marcumar® vor allem in der einfachen Anwendung für die Patientinnen und Patienten. 

Die Gabe von NOAKs erfordert weniger ärztliche Überwachung als die Gabe von Phenprocoumon, bei der engmaschig am besten wöchentlich die Blutgerinnung labordiagnostisch erhoben werden muss.

Für den Laien schwer einzuschätzende Einflussfaktoren, wie der Konsum von viel Vitamin-K durch beispielsweise grünes Gemüse, könnten nämlich unter Marcumar®-Einnahme die Blutgerinnung gefährlich beeinflussen.

Teure NOAK-Wirkstoffe führen zu hohen Kostensteigerungen

Neben dem fehlenden Therapievorteil macht Reinecke aber noch ein weiteres Argument geltend: 

Im Jahr 2022 machten die Verordnungen von NOAKs 99 Prozent des Gesamtumsatzes aller Antikoagulantien aus. 

Der Anteil bei den Verordnungen an Blutverdünnern wächst stetig, der Marktanteil des Wirkstoffs Phenprocoumon ist dagegen deutlich zurückgegangen. 

„Wir wollen den Betroffenen keine Sorge bereiten, denn NOAKs sind natürlich auch wirksam, wenn wir auch eine tendenziell bessere Überlebensdauer für Marcumar® ermitteln konnten. 

Definitiv muss man aber die Frage nach dem therapeutischen Zusatznutzen dieser enorm teuren Medikamente stellen“, so Reinecke.

Die prozentuale Zunahme bei den Verordnungen der verhältnismäßig teuren NOAKs hat zu einer hohen Kostensteigerung bei den Arzneimittelausgaben der Kostenträger geführt. 

Allein die beiden NOAK-Wirkstoffe Apixaban und Rivaroxaban belegten u.a. im Jahr 2022 Platz zwei und drei der Medikamente, für die die höchsten Ausgaben getätigt wurden, in der Summe über zwei Milliarden Euro für beide zusammen. 

Damit zählen diese Präparate eindeutig zu den größten Kostentreibern. 

„Marcumar kostet dagegen pro Tablette nicht einmal dreißig Cent“, gibt Reinecke zu bedenken. 

Bei der Verordnungspraxis sollte deswegen nach Meinung der Studienautoren noch einmal überdacht werden, welches Präparat verordnet wird.

MaAB - Medizin am Abend Berlin VOR ORT

Univ.-Prof. Dr. med. Holger Reinecke
Direktor der Kardiologie I am UKM
Sprecher Universitäres Herzzentrum Münster
kardiologie@ukmuenster.de

Originalpublikation:
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/joim.20006

Lymphozyten im Blut

Ein internationales Forschungsteam aus Köln, London, Wien, Heidelberg, Saragossa und Madrid hat ein neuartiges Therapiekonzept zur Behandlung von virusbedingtem Lungenversagen bei Patient*innen mit schwerem COVID-19 in einer Phase II Studie getestet. 

Der Ansatz kann möglicherweise auch auf andere Infektionen übertragen werden / Veröffentlichung in eClinicalMedicine

Eine neue klinische Studie zeigt, dass die Hemmung des Fas-Liganden (FasL), auch CD95-Ligand (CD95L) genannt, bei COVID-19-Patient*innen zu einer schnelleren Genesung und einer geringeren Sterblichkeit führt. Bei Patient*innen, die den biotherapeutischen FasL-Hemmer Asunercept verabreicht bekamen, brauchte es im Durchschnitt acht Tage bis zur Genesung im Vergleich zu 13 Tagen in der Kontrollgruppe. Zusätzlich wurde die Sterblichkeit um circa 20 Prozent gesenkt. Die Studie „Efficacy and safety of asunercept, a CD95L-selective inhibitor, in hospitalised patients with moderate-to-severe COVID-19: ASUNCTIS, a multicentre, randomised, open-label, controlled, phase 2 trial” wurde in eClinicalMedicine veröffentlicht.

Die physiologische Aufgabe von FasL besteht darin, Zellen des Immunsystems, sogenannte T-Lymphozyten, kurz T-Zellen, unter Kontrolle zu halten, indem diese abgetötet werden, sobald diese ihre Aufgabe erfüllt haben. Bei Patient*innen mit schwerem COVID-19 kommt es jedoch zu einer Überreaktion des Immunsystems, was wiederum zu einer Überproduktion von FasL führt. Das hat zur Folge, dass FasL zu viele T-Zellen abtötet und zudem auch normale Lungenzellen angreift. 

Dieser vermehrte Zelltod führt zu Lymphopenie, einem Mangel an Lymphozyten im Blut, und zu einer schweren Lungenentzündung, zwei charakteristischen Merkmalen von schwerem COVID-19. 

Das neue Therapiekonzept basiert darauf, FasL zu blockieren und dadurch den ungewollten Tod von T-Zellen und Lungenepithelzellen und die daraus resultierende Entzündung zu verhindern.

In vorklinischen Studien in Mäusen konnte das Team bereits zeigen, dass die therapeutische Wirkung der FasL-Hemmung das Überleben von Mäusen mit schwerem COVID-19 deutlich erhöht. Die Dosisfindungsstudie der Phase II mit dem FasL-Hemmer Asunercept wurde als akademisch-industrielle Zusammenarbeit von Professor Dr. Henning Walczak und seinem Team an der Universität zu Köln und dem University College London (UCL) sowie Professor Dr. Michael Bergmann an der MedUni Wien und Dr. Thomas Höger der Apogenix GmbH1, einem Biotech-Unternehmen aus Heidelberg, initiiert. Die klinische Studie wurde an insgesamt 10 Studienzentren in Spanien und Russland zwischen Oktober 2020 und Dezember 2021 durchgeführt.

„Wichtig ist, dass die Hemmung des Fas-Liganden auf die Überreaktion des Immunsystems des Wirts und nicht auf das Virus selbst abzielt. Ich gehe daher davon aus, dass unser Ansatz nicht nur bei künftigen Ausbrüchen beunruhigender SARS-CoV-2-Varianten wirksam sein sollte, sondern möglicherweise auch bei anderen RNA-Virus-Infektionen, die in Zukunft in der menschlichen Bevölkerung auftreten könnten. Insbesondere bevor Impfstoffe gegen solche Viren zur Verfügung stehen, wäre es entscheidend, dass uns solche Medikamente in einer nächsten pandemischen Situation bereits von Anfang an zur Verfügung stehen“, sagt Henning Walczak, Alexander von Humboldt-Professor für Biochemie an der Medizinischen Fakultät und am Exzellenzcluster für Alternsforschung CECAD der Universität zu Köln und Professor für Tumorbiologie am UCL Cancer Institute.

Insgesamt nahmen 438 Patient*innen an der Studie teil, die unter Federführung von Dr. Maria Pilar Ruiz Seco (Universitätshospital Infanta Sofía, Madrid), Dr. Jose Ramon Paño Pardo (Universität Saragossa/IIS Aragón/CIBERINFEC) und Dr. Christian Schörgenhofer (MedUni Wien) geleitet und begleitet durch den stellvertretenden Leiter der Universitätsklinik für Klinische Pharmakologie der MedUni Wien, Professor Dr. Bernd Jilma, durchgeführt wurde. Die Teilnehmenden wurden in vier Gruppen aufgeteilt. Alle Patient*innen bekamen die „Standard-of-Care“-Behandlung. Zusätzlich wurden in drei der vier Gruppen jeweils verschiedene Dosierungen des FasL-Hemmers Asunercept gegeben (25 Milligramm, 100 Milligramm und 400 Milligramm wöchentlich) und mit der Kontrollgruppe verglichen.
Eine klinische Verbesserung wurde nach durchschnittlich acht Tagen für die Dosierungen 100 und 400 Milligramm und neun Tagen für die 25 Milligramm Dosis erreicht. Die Patient*innen der Standard-of-Care Kontrollgruppe erreichten nach durchschnittlich 13 Tagen eine klinische Verbesserung. Während eine statistische Signifikanz in den einzelnen Dosisgruppen jeweils knapp verfehlt wurde, ergab eine Post-hoc-Analyse, bei der die drei Asunercept-Dosisgruppen kombiniert wurden, eine signifikante therapeutische Wirkung des FasL-Hemmers im Hinblick auf eine frühere Genesung von durchschnittlich acht statt 13 Tagen in der Kontrollgruppe. Die 100- und 400-Milligramm-Dosen waren zudem mit einer Verringerung der Sterblichkeit um rund 20 Prozent verbunden. Insgesamt konnten in dieser Studie somit die Sicherheit und gute Verträglichkeit des FasL-Hemmers nachgewiesen und äußerst vielversprechende Ergebnisse in Bezug auf die Wirksamkeit dieses Medikaments bei Patienten mit schwerem COVID-19 erzielt werden.

Diese Ergebnisse machen die Hemmung von FasL zu einem der wenigen Konzepte, die während der COVID-19-Pandemie als potentiell therapeutisch wertvoll identifiziert wurden. „Auch wenn weitere klinische Studien für die Bestätigung der Wirksamkeit erforderlich sind, zeigt unsere Studie, dass die Gabe des FasL-Hemmers einen positiven therapeutischen Effekt auf die Patienten hat. Durch die verkürzte Genesungszeit könnte in künftigen Pandemien einerseits die Belastung des Gesundheitssystems und andererseits die Einschränkungen für die Bevölkerung reduziert werden“, so Michael Bergmann, Chirurg und Forscher an der MedUni Wien. Zudem finden sich erhöhte FasL-Spiegel auch in Proben aus den unteren Atemwegen von Patienten, die nach einer Infektion mit einer pandemischen Version des Influenza-A-Grippe-Virus schwer erkrankt sind, worauf das Anwendungsgebiet künftig ausgeweitet werden könnte.

[1] Henning Walczak ist Gründer und wissenschaftlicher Berater der Apogenix GmbH.

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Professor Dr. Henning Walczak
Direktor des Instituts für Biochemie 1, Medizinische Fakultät
+49 221 478 84076
h.walczak@uni-koeln.de

Originalpublikation:
https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2024.102879

Ungewünschte Erinnerungen,

Das Gedächtnis speichert von einem Ereignis gleich mehrere "Kopien" im Gehirn, berichten Forschende der Universität Basel im Fachjournal Science. 

Die Kopien bleiben unterschiedlich lange im Gehirn erhalten, verändern sich bis zu einem gewissen Grad und werden manchmal im Laufe der Zeit wieder gelöscht.

Dank der Fähigkeit Erfahrungen als Erinnerungen zu speichern können wir aus der Vergangenheit lernen und so auf neue Situationen angemessen reagieren. 

Da sich die Welt um uns herum stetig ändert, dürfen Erinnerungen nicht einfach ein Archiv der guten alten Zeit sein. 

Vielmehr müssen sie dynamisch sein, sich im Laufe der Zeit verändern und an neue Umstände anpassen. 

Nur so helfen sie uns, die Zukunft besser einzuschätzen und uns adäquat zu verhalten. 

Wie Erinnerungen gespeichert und trotzdem dynamisch bleiben, ist bis heute nahezu unbekannt.

Im Mausmodell erforscht das Team von Prof. Dr. Flavio Donato am Biozentrum der Universität Basel, wie Erinnerungen in unserem Gehirn angelegt werden und wie sie sich im Laufe des Lebens verändern. 

Die Forschenden haben nun herausgefunden, dass im Hippocampus, einer Hirnregion, die für das Lernen verantwortlich ist, ein einziges Ereignis parallel in mindestens drei verschiedenen Gruppen von Neuronen gespeichert wird.

Diese Neuronen entstehen zu unterschiedlichen Zeitpunkten während der Embryonalentwicklung.

Erinnerungskopien verändern sich mit der Zeit!

Neuronen, die früh in der Entwicklung entstehen, speichern ein Ereignis langfristig. Ihre Gedächtniskopie ist anfangs so schwach, dass sie nicht vom Gehirn abgerufen werden kann. Im Laufe der Zeit wird die gespeicherte Erinnerung jedoch immer stärker. Auch beim Menschen würde das Gehirn erst nach einiger Zeit auf diese Kopie zugreifen können.

Im Gegensatz dazu ist die Gedächtniskopie desselben Ereignisses, die von den spät entwickelten Neuronen erstellt wird, anfangs sehr stark, verblasst aber mit der Zeit, so dass das Gehirn auf diese Kopie nach längerer Zeit nicht mehr zugreifen kann. 

Bei einer dritten Gruppe von Neuronen, die zeitlich zwischen den frühen und späten Neuronen gebildet werden, ist die angelegte Kopie fast gleichbleibend stabil.

Die drei unterschiedlichen Erinnerungskopien unterscheiden sich vor allem darin, wie leicht sie sich verändern lassen bzw. an neue Erfahrungen der Umwelt angepasst werden können. 

Erinnerungen, die von den späten Neuronen nur kurz gespeichert werden, sind sehr formbar und können umgeschrieben werden. 

Das bedeutet also, wenn wir kurz nach einem Erlebnis wieder daran denken, werden die späten Neuronen aktiv und integrieren neue Informationen in die ursprüngliche Erinnerung. 

Erinnern wir uns hingegen erst nach langer Zeit an dieses Ereignis, rufen die frühen Neuronen ihre Erinnerungskopie hervor, die jedoch kaum mehr veränderbar ist. 

«Wie dynamisch Erinnerungen im Gehirn gespeichert werden, ist einmal mehr ein Beweis für die Plastizität des Gehirns und seine enorme Gedächtniskapazität», sagt Erstautorin Vilde Kveim.

Flexible Erinnerungen ermöglichen angemessenes Verhalten:

Das Forschungsteam von Flavio Donato hat gezeigt, dass das Abrufen bestimmter Gedächtniskopien und das Timing erhebliche Auswirkungen darauf haben können, wie wir uns an Ereignisse erinnern, die Erinnerungen verändern und nutzen. 

«Sich zu erinnern, ist für das Gehirn eine enorme Herausforderung und eine beeindruckende Leistung. 

Einerseits muss es sich an vergangene Ereignisse erinnern, damit wir uns in der Welt, in der wir leben, zurechtfinden können. 

Andererseits muss es die Erinnerungen an die Veränderungen um uns herum anpassen, damit wir richtige Entscheidungen treffen können», sagt Donato.

Beständigkeit durch Dynamik – für das Gehirn ist dies ein heikler Balanceakt, den die Forschenden jetzt etwas besser verstehen. 

Das Verständnis darüber, wie Erinnerungen gespeichert und verändert werden, könnte eines Tages auch dazu beitragen, ungewünschte Erinnerungen, die unser Leben beeinträchtigen, abzuschwächen oder verloren geglaubte Erinnerungen wieder hervorzuholen.

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Prof. Dr. Flavio Donato, Universität Basel, Biozentrum, E-Mail: flavio.donato@unibas.ch

Originalpublikation:
Vilde A. Kveim, Laurenz Salm, Talia Ulmer, Maria Lahr, Steffen Kandler, Fabia Imhof,
and Flavio Donato: Divergent Recruitment of Developmentally Defined Neuronal Ensembles
Supports Memory Dynamics. Science, doi: 10.1126/science.adk0997

Trainings intensiver beim Krafttraining

Auf zum Krafttraining. Nach fachlicher Vorgabe und Begleitung

In unserem Körper ist die Entsorgung beschädigter Zellbestandteile unerlässlich für die Aufrechterhaltung von Geweben und Organen. 

Ein internationales Forschungsteam unter der Federführung der Universität Bonn hat nun wesentliche Einblicke in die Regulation eines beteiligten Entsorgungssystems erzielt. Demnach wird dieses durch Krafttraining aktiviert. 

Die Befunde könnten die Grundlage für neue Therapien gegen Herzversagen und Nervenerkrankungen bilden und auch zum Gelingen bemannter Weltraummissionen beitragen. 

Die Ergebnisse werden in der aktuellen Ausgabe des Fachmagazins "Current Biology" vorgestellt. 

Muskeln und Nerven sind langlebige Hochleistungsorgane, deren zelluläre Bestandteile einem ständigen Verschleiß unterliegen. 

Bei der Entsorgung beschädigter Bestandteile spielt das Protein BAG3 eine entscheidende Rolle. 

Es erkennt beschädigte Komponenten und sorgt dafür, dass diese von zellulären Membranen umschlossen werden: 

Ein sogenanntes Autophagosom entsteht.

In diesem „Müllbeutel“ wird der zelluläre Abfall gesammelt und schließlich für ein Recycling zerkleinert. 

Das Forschungsteam um Prof. Dr. Jörg Höhfeld vom Institut für Zellbiologie der Universität Bonn hat nun gezeigt, dass BAG3 in der Muskulatur durch Krafttraining aktiviert wird. 

Für die zelluläre Müllabfuhr ist dies wichtig, denn: 

Erst aktiviertes BAG3 bindet beschädigte Zellbestandteile effizient und treibt die Membranumhüllung voran. 

Ein aktives Entsorgungssystem wiederum ist unverzichtbar, um die Muskulatur langfristig zu erhalten. 

„Eine Beeinträchtigung des BAG3-Systems führt in der Tat zu rasch-fortschreitenden Muskelschwächen bei Kindern und zum Herzversagen, eine der häufigsten Todesursachen in westlichen Industrienationen“, erklärt Prof. Höhfeld.

Wichtige Erkenntnisse für Training und Rehabilitation

Sportphysiologen der Deutschen Sporthochschule Köln und der Universität Hildesheim waren maßgeblich an der Studie beteiligt. Der Hildesheimer Professor Sebastian Gehlert betont die Bedeutung der Befunde: 

"Wir wissen nun, welche Trainingsintensität für eine Aktivierung des BAG3-Systems nötig ist. 

Das hilft uns, Trainingsprogramme für Spitzensportler zu optimieren und den Muskelaufbau bei Patienten im Zuge der Rehabilitation zu verbessern." 

Gehlert nutzt diese Erkenntnisse auch bei der Betreuung von Mitgliedern des deutschen Olympiateams.

Nicht nur in Muskeln notwendig

Aber das BAG3-System ist nicht nur in der Muskulatur aktiv. 

Mutationen in BAG3 können auch zu einer Nervenerkrankung führen, die nach ihren Entdeckern als Charcot-Marie-Tooth-Syndrom bezeichnet wird. 

Dabei kommt es zu einem Absterben von Nervenfasern in Armen und Beinen.

Betroffene können in der Folge Hände und Füße nicht mehr bewegen. 

Anhand von Zellen, die von Erkrankten stammen, zeigt das Forschungsteam nun, dass es bei bestimmten Formen des Syndroms zu einer fehlerhaften Regulation des BAG3-Entsorgungssystems kommt. 

Die Befunde belegen somit die weitreichende Bedeutung des Systems für die Gewebeerhaltung.

Unerwartete Regulation weist Weg für Therapien

Eine Überraschung erlebten die Forschenden, als sie die Aktvierung von BAG3 genauer untersuchten. 

„Viele Proteine werden in der Zelle durch die Anheftung von Phosphatgruppen, die sogenannte Phosphorylierung, aktiviert. 

Bei BAG3 ist der Vorgang jedoch umgekehrt“, so Jörg Höhfeld, der auch Mitglied im Transdisziplinären Forschungsbereich (TRA) „Life and Health“ der Universität Bonn ist. 

„In der ruhenden Muskulatur ist BAG3 phosphoryliert und die Phosphatgruppen werden bei der Aktivierung entfernt.“ 

Damit rücken die Phosphatasen – Enzyme, die die Phosphatgruppen entfernen – in den Mittelpunkt des Interesses. 

Bei der Identifizierung der Phosphatasen, die BAG3 aktivieren, kooperiert Höhfeld mit der Chemikerin und Zellbiologin Prof. Maja Köhn von der Universität Freiburg. 

"Die Identifizierung der beteiligten Phosphatasen ist ein wichtiger Schritt", erläutert Köhn. "Es erlaubt uns dann Wirkstoffe zu entwickeln, die auf die Aktivierung von BAG3 im Körper Einfluss nehmen könnten." Damit böten sich gegebenenfalls neue Möglichkeiten zur Behandlung von Muskelschwächen, Herzversagen und Nervenerkrankungen.

Auch für die Raumfahrt bedeutsam

Die Deutsche Forschungsgemeinschaft unterstützt die Arbeiten am BAG3-System im Rahmen einer Forschungsgruppe unter der Leitung von Prof. Höhfeld. Eine Förderung erhält Höhfeld aber auch von der Raumfahrtagentur im Deutschen Zentrum für Luft- und Raumfahrt: "BAG3 wird unter mechanischer Kraft aktiviert. Aber was passiert, wenn die mechanische Stimulierung ausbleibt? 

Zum Beispiel bei Astronautinnen und Astronauten unter Schwerelosigkeit oder bei immobilisierten und beatmeten Intensivpatientinnen und -patienten?“ erklärt Höhfeld. 

Die ausbleibende mechanische Stimulierung führt in diesen Fällen zu einem schnellen Verlust der Muskulatur. 

Höhfeld geht davon aus, dass die fehlende Aktivierung von BAG3 dabei den Muskelverlust vorantreibt. 

Auch in diesen Fällen könnten Medikamente hilfreich sei, um BAG3 zu aktivieren. 

Um dies zu klären, bereitet Höhfelds Team unter anderem Experimente an Bord der internationalen Raumstation ISS vor. Die Forschungen zu BAG3 könnten von daher eines Tages dazu beitragen, den Mars zu erreichen.

Förderung und beteiligte Institutionen

Neben der Universität Bonn sind die Universität Freiburg, die Deutsche Sporthochschule, das Forschungszentrum Jülich, die Universität Antwerpen sowie die Universität Hildesheim an der Studie beteiligt. Sie wurde gefördert von der Deutschen Forschungsgemeinschaft und der Raumfahrtagentur im Deutschen Zentrum für Luft- und Raumfahrt.

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Prof. Dr. Jörg Höhfeld
Institut für Zellbiologie
Universität Bonn
Tel. 0228/735308
E-Mail: hoehfeld@uni-bonn.de

Originalpublikation:
Ottensmeyer, et al.: Force-induced dephosphorylation activates the cochaperone BAG3 to coordinate protein homeostasis and membrane traffic. „Current Biology“, DOI: 10.1016/j.cub.2024.07.088; https://doi.org/10.1016/j.cub.2024.07.088

Die Organspende zu Lebens- und Todeszeiten

Eine aktuelle Studie des Max-Planck-Instituts für Bildungsforschung in Zusammenarbeit mit der MSB Medical School Berlin und dem Max Planck Centre for Computational Psychiatry and Ageing Research zeigt, dass die Umstellung auf eine Widerspruchslösung („vermutete Zustimmung”), bei der alle Erwachsenen als Organspender*innen gelten, es sei denn, sie widersprechen ausdrücklich, nicht zu einer Zunahme der Spenden von verstorbenen Spender*innen führt. 

Die Ergebnisse der Studie wurden in der Zeitschrift Public Health veröffentlicht.

Da die Nachfrage nach Spenderorganen das Angebot bei Weitem übersteigt, werden Forderungen nach Änderungen in der öffentlichen Politik immer lauter. 

Eine Opt-out-Standardregelung („vermutete Zustimmung“), oder auch Widerspruchslösung genannt, wird oft als vielversprechender Ansatz angesehen. 

Diese Regelung sieht vor, dass alle Erwachsenen nach ihrem Tod automatisch als potenzielle Organspender*innen gelten, es sei denn, sie widerrufen ihre Zustimmung zu Lebzeiten ausdrücklich. 

Im Gegensatz dazu verlangt das Opt-in-System („ausdrückliche Zustimmung“) von potenziellen Spender*innen, dass sie aktiv zustimmen, ihre Organe nach ihrem Tod zu spenden. 

Die Diskussion über die Einführung einer Widerspruchslösung hat in Deutschland in letzter Zeit wieder an Fahrt aufgenommen und wirft die Frage auf, ob eine solche Änderung der Regelung tatsächlich zu einer Erhöhung der Zahl der verstorbenen Organspender*innen führen würde.

Eine kürzlich durchgeführte Analyse aller Mitgliedsländer der Organisation für wirtschaftliche Zusammenarbeit und Entwicklung (OECD) ergab keine signifikanten Unterschiede bei den Spendenraten Verstorbener zwischen Ländern mit Zustimmungs- und Widerspruchslösung, jedoch deutlich weniger Lebendspender*innen – Menschen, die freiwillig zu Lebzeiten Organe wie beispielsweise eine Niere spenden – in Ländern mit Widerspruchslösung. 

Bei solchen Querschnittsanalysen können jedoch nicht alle länderspezifischen Faktoren wie Gesundheitsinfrastruktur, Kultur und religiöse Fragen berücksichtigt werden, die alle die Spendenraten beeinflussen können.

Um die Einschränkungen früherer Forschungsarbeiten zu beheben, wurde in der aktuellen Studie ein Längsschnittansatz verwendet, bei dem Veränderungen der Spendenraten verstorbener Spender*innen im Laufe der Zeit in fünf Ländern – Argentinien, Chile, Schweden, Uruguay und Wales – analysiert wurden, die im betrachteten Zeitraum von einer Opt-in- zu einer Opt-out-Standardregelung gewechselt waren. 

Diese Methode ermöglichte eine zuverlässigere Bewertung der Auswirkungen von Opt-out-Regelungen, indem langfristige Trends und länderspezifische Faktoren berücksichtigt wurden.

Die Daten wurden aus internationalen Datenbanken erhoben, darunter das International Registry in Organ Donation and Transplantation (IRODaT) und das Global Observatory on Donation and Transplantation (GODT). Von den 39 Ländern, die bis Dezember 2019 von der ausdrücklichen zur vermuteten Zustimmung gewechselt waren, konnten nur fünf in die Analyse einbezogen werden, da es an historischen Daten für Änderungen fehlte, die vor dem Start der IRODaT-Datenbank im Jahr 1996 vorgenommen wurden, und weil die Praxis der vermuteten Zustimmung oft vor der formellen Gesetzgebung informell existierte.

In Übereinstimmung mit früheren Querschnittsanalysen ergab die Studie, dass die Umstellung der Standardeinstellung von Opt-in auf Opt-out in den fünf untersuchten Ländern nicht zu einem Anstieg der Organspendenraten führte. 

Darüber hinaus zeigten die Ergebnisse, dass die Opt-out-Standardeinstellung nicht einmal zu einem leichten Anstieg der Organspenden führte: 

Der langfristige Trend blieb gleich und zeigte keine Veränderung der Rate nach der Umstellung. 

Wie erwartet zeigten die Ergebnisse mit Beginn der COVID-19-Pandemie einen Rückgang der Organspenden von Verstorbenen, wobei bis 2022 nur eine langsame Erholung zu beobachten war.

„Der bloße Wechsel zu einem Opt-out-System führt nicht automatisch zu mehr Organspenden“, erklärt die Autorin Mattea Dallacker, die das Projekt am Forschungsbereich Adaptive Rationalität am Max-Planck-Institut für Bildungsforschung leitete. 

„Ohne begleitende Maßnahmen, wie Investitionen in das Gesundheitssystem und öffentliche Aufklärungskampagnen, ist es unwahrscheinlich, dass ein Wechsel zu einem Opt-out-System die Zahl der Organspenden erhöht. 

Es gibt keine einfache Lösung für die komplexe Herausforderung, die Organspendenraten zu erhöhen”, fährt sie fort.

Die Studie unterstreicht auch die entscheidende Rolle der Angehörigen bei Entscheidungen über Organspenden. Selbst in Systemen mit vermuteter Zustimmung, in denen Personen als Spender*innen gelten, sofern sie sich nicht dagegen aussprechen, werden Familien oft konsultiert und können die mutmaßliche Zustimmung außer Kraft setzen. 

Da viele Menschen mit ihren Angehörigen nicht über ihre Spendenwünsche sprechen, kann die Widerspruchslösung zu Unsicherheit und Zögern in den Familien führen und somit möglicherweise auch zu Ablehnung.

„Eine mögliche Alternative zur Widerspruchsregelung ist ein System der verpflichtenden Entscheidung“, sagt Ralph Hertwig, Direktor am Forschungsbereich Adaptive Rationalität am Max-Planck-Institut für Bildungsforschung. 

„Dies würde es den Bürger*innen ermöglichen, ihre Zustimmung oder Ablehnung zur Organspende ausdrücklich zu registrieren, beispielsweise bei der Beantragung eines Führerscheins oder Personalausweises. 

Dieses aktive Wahlsystem könnte die Menschen dazu veranlassen, eine fundierte Entscheidung zu treffen, wodurch die wahrgenommene Unklarheit über ihre Präferenz beseitigt würde, die anscheinend zu höheren Ablehnungsraten in der Familie führt. Gute und zugängliche Informationen über Organspenden sind für eine fundierte Entscheidung unerlässlich”, so Hertwig weiter.

In Kürze:
- Die Langzeitstudie untersucht die Organspenderaten von Verstorbenen in fünf Ländern mit einer Widerspruchsregelung (Argentinien, Chile, Schweden, Uruguay und Wales).
- Der Wechsel von einer Zustimmungs- zu einer Widerspruchsregelung hat die Organspenderaten in den fünf untersuchten Ländern nicht erhöht.
- Um die Unsicherheit zu verringern und die Spenderaten zu erhöhen, müssen die Länder in Transplantationskoordinierungsdienste und -infrastruktur investieren, Einzelpersonen dazu ermutigen, mit ihren Angehörigen über ihre Spendenwünsche zu sprechen, und medizinische Teams darin schulen, schwierige Gespräche mit Familien zu führen.

Originalpublikation:
Dallacker, M., Appelius, L., Brandmaier, A. M., Morais, A. S., & Hertwig, R. (2024). Opt-out defaults do not increase organ donation rates. Public Health, 236, 436–440. https://doi.org/10.1016/j.puhe.2024.08.009

Die Blutbildung von roten und weissen Blutkörperchen und den Blutplättchen

Wissenschaftler:innen der Universitätsmedizin Mainz decken in Kooperation mit Forschenden des Max-Planck-Instituts für molekulare Biomedizin vielversprechende Eigenschaften des Schädelknochenmarks auf: 

Das Knochenmark im Schädel stellt eine geschützte und dynamisch expandierende Umgebung für blutbildende Stammzellen dar und unterscheidet sich damit wesentlich vom Knochenmark in anderen Knochenregionen. 

Das ist das Ergebnis einer Studie mit Beteiligung von Forschenden des Instituts für Transfusionsmedizin – Transfusionszentrale der Universitätsmedizin Mainz, die heute in der renommierten Fachzeitschrift „Nature“ veröffentlicht wurde.

Die Bildung von menschlichen Blutzellen ist ein komplexer Prozess, der im roten Knochenmark erfolgt. 

Dabei handelt es sich um ein Gewebe, das die Hohlräume im Inneren verschiedener Knochen ausfüllt. 

Im roten Knochenmark entwickeln sich aus den sogenannten Stammzellen über mehrere Zwischenstufen rote und weiße Blutkörperchen sowie Blutplättchen. Alterungsprozesse, chronische Entzündungen und andere Erkrankungen können die Funktion des Knochenmarks und damit auch die Blutbildung beeinträchtigen.

Bei gesunden Erwachsenen befindet sich das blutbildende Knochenmark vor allem im Brustbein, in den Rippen, in der Wirbelsäule, im Becken und in bestimmten Schädelknochen. 

Bisher wurde angenommen, dass sich das Knochenmark aus den verschiedenen Knochenregionen in seiner Blutbildungskapazität nicht unterscheidet und dass sich negative Einflüsse in allen Knochenregionen gleichermaßen auf die Knochenmarksfunktion auswirken. 

In einer Studie unter der Leitung von Forschenden des Max-Planck-Instituts für molekulare Biomedizin (Münster) um Dr. Bong-Ihn Ko (Erstautor) und Prof. Dr. Ralf Adams (Letztautor) konnten Wissenschaftler:innen des Instituts für Transfusionsmedizin – Transfusionszentrale der Universitätsmedizin Mainz jetzt neue Erkenntnisse zur Funktion und Widerstandsfähigkeit des Knochenmarks im Schädelknochen aufdecken.

„Mit Hilfe von bildgebenden Verfahren, genetischen Untersuchungen im Tiermodell, pharmakologischen Ansätzen und Krankheitsmodellen haben wir gezeigt, dass sowohl das Knochenmark im Schädel als auch die Gefäße im Schädelknochenmark über den gesamten Lebensverlauf expandieren. 

In der Folge nimmt auch der Beitrag des Schädelknochenmarks zur Blutbildungsleistung im Laufe des Lebens zu“, erläutert Univ.-Prof. Dr. Daniela Krause, Direktorin des Instituts für Transfusionsmedizin – Transfusionszentrale der Universitätsmedizin Mainz.

Eine weitere überraschende Erkenntnis der Forschenden: 

Das Knochenmark im Schädelknochen ist weitgehend vor alterungsbedingten Veränderungen, wie der Hochregulierung von entzündlichen Proteinen und dem Verlust der Gefäßintegrität, geschützt. Darüber hinaus konnten die Wissenschaftler:innen nachweisen, dass sich das Gefäßsystem des Schädelknochenmarks von Erwachsenen dynamisch und rasch an physiologische Veränderungen anpasst, die beispielsweise in einer Schwangerschaft, bei einem Schlaganfall oder bei einer Blutkrebserkrankung (Leukämie) auftreten können.

„Unsere Untersuchungsergebnisse zu den bisher unbekannten Eigenschaften des Schädelknochenmarks erweitern das Verständnis von Alterungs- und Krankheitsprozessen beim Menschen. Die im Rahmen unserer Studie gewonnenen Erkenntnisse können zudem Ansatzpunkt für die Entwicklung von neuartigen pharmakologischen Therapien sein, die die Blutbildung beeinflussen“, betont Professorin Krause.

Originalpublikation:
Bong Ihn Koh, Vishal Mohanakrishnan, Hyun-Woo Jeong, Hongryeol Park, Kai Kruse, Young Jun Choi, Melina Nieminen-Kelhä, Rahul Kumar, Raquel S. Pereira, Susanne Adams, Hyuek Jong Lee, M. Gabriele Bixel, Peter Vajkoczy, Daniela S. Krause & Ralf H. Adams. Adult skull bone marrow is an expanding and resilient haematopoietic reservoir. Nature (2024). Published online 13 November 2024.

DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-024-08163-9

Univ.-Prof. Dr. Daniela Krause, Institut für Transfusionsmedizin –Transfusionszentrale, Universitätsmedizin Mainz, Telefon 06131 17-3211, E-Mail Daniela.Krause@unimedizin-mainz.de

Veronika Wagner M. A.,  Universitätsmedizin Mainz, Telefon 06131 17-8391, E-Mail pr@unimedizin-mainz.de

Über die Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Die Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz ist die einzige medizinische Einrichtung der Supramaximalversorgung in Rheinland-Pfalz und ein international anerkannter Wissenschaftsstandort. Sie umfasst mehr als 60 Kliniken, Institute und Abteilungen, die fächerübergreifend zusammenarbeiten und jährlich rund 340.000 Menschen stationär und ambulant versorgen. Hochspezialisierte Patientenversorgung, Forschung und Lehre bilden in der Universitätsmedizin Mainz eine untrennbare Einheit. Mehr als 3.600 Studierende der Medizin und Zahnmedizin sowie rund 630 Fachkräfte in den verschiedensten Gesundheitsfachberufen, kaufmännischen und technischen Berufen werden hier ausgebildet. Mit rund 8.700 Mitarbeitenden ist die Universitätsmedizin Mainz zudem einer der größten Arbeitgeber der Region und ein wichtiger Wachstums- und Innovationsmotor. Weitere Informationen im Internet unter https://www.unimedizin-mainz.de.

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Univ.-Prof. Dr. Daniela Krause, Institut für Transfusionsmedizin –Transfusionszentrale, Universitätsmedizin Mainz, Telefon 06131 17-3211, E-Mail Daniela.Krause@unimedizin-mainz.de

Originalpublikation:
Bong Ihn Koh, Vishal Mohanakrishnan, Hyun-Woo Jeong, Hongryeol Park, Kai Kruse, Young Jun Choi, Melina Nieminen-Kelhä, Rahul Kumar, Raquel S. Pereira, Susanne Adams, Hyuek Jong Lee, M. Gabriele Bixel, Peter Vajkoczy, Daniela S. Krause & Ralf H. Adams. Adult skull bone marrow is an expanding and resilient haematopoietic reservoir. Nature (2024). Published online 13 November 2024.

DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-024-08163-9